MOXIe, el estudio de Fase 2 de omaveloxolona oral que puede resultar fundamental para que se convierta en el primer tratamiento dirigido aprobado para la ataxia de Friedreich (FA), logró mostrar beneficios significativos para los pacientes debido a años de "trabajo preliminar" establecido por un grupo de pacientes e investigadores en Reata Pharmaceuticals , dijeron ejecutivos de la compañía.
Los resultados de los ensayos de primera línea, anunciados esta semana, mostraron que casi un año de tratamiento diario con omaveloxolona, ampliamente llamado omav, condujo a una mejora de 2.40 puntos en la escala de calificación de ataxia de Friedreich modificada (mFARS), un primer hallazgo que desafía la naturalidad de la enfermedad. historia. O mav no solo detuvo el empeoramiento de la enfermedad, sino que también ayudó a los pacientes a recuperar algunas funciones neurológicas.
Reata anunció planes para reunirse "pronto" con funcionarios de la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU., Y probablemente aquellos en Europa y en otros lugares, antes de solicitar que omav sea aprobado para tratar la FA en los EE. UU. Y en el extranjero. También está estudiando la posibilidad de abrir un programa de acceso temprano en los EE. UU.
¿Cómo tuvo éxito MOXIe, proporcionando pruebas sólidas de beneficio, donde otros ensayos han fallado?
"Creo que es la intersección de muchas bases establecidas por FARA ", dijo en una entrevista con Ataxia News de Friedreich la Alianza de Investigación de Ataxia de Freidreich, Warren Huff, presidente y CEO fundador de Reata .
“Han recopilado datos de registro de más de 1,000 pacientes durante muchos años, por lo que tenían una buena idea de la historia natural [de FA y] ... patrocinó investigaciones que identificaron el objetivo de nuestro medicamento. "El grupo también trabajó en estrecha colaboración con los reguladores de la FDA para establecer esquemas para un diseño de prueba", dijo Huff.
Paralelamente, “ estábamos desarrollando una farmacología muy poderosa para abordar estas enfermedades mitocondriales e inflamatorias. ... Todo se unió ".
Nrf2 y su papel en las mitocondrias
Una de las razones por las que omav muestra una clara capacidad para ayudar a los pacientes es porque " se sabe que las vías que enciende en pacientes con FA están desreguladas", dijo Colin Meyer, MD, director médico y vicepresidente ejecutivo de desarrollo de productos de Reata .
“Hasta ahora ha sido muy difícil afectar la FA. Todos los medicamentos anteriores que se han probado no han funcionado ".
Si bien no está completamente claro por qué las mutaciones en el gen de la frataxina ( FXN ) conducen a la FA, los científicos creen que dentro de las células del paciente, las mitocondrias (“plantas de energía” celulares) dejan de producir energía como deberían y se ven dañadas por el estrés oxidativo.
La frataxina es una proteína mitocondrial involucrada en la fabricación de conjuntos de hierro, llamados grupos de hierro-azufre (Fe-S) , que son necesarios para activar las enzimas involucradas en la producción de energía (en forma de ATP) dentro de las mitocondrias.
En los pacientes con FA, hay una escasez de frataxina dentro de las células y, por lo tanto, el hierro no se puede cargar en esas enzimas, lo que interrumpe la producción de energía.
Otra consecuencia es la acumulación de hierro libre, lo que resulta en la acumulación de moléculas dañinas llamadas especies reactivas de oxígeno o ROS. Estos radicales libres pueden provocar estrés oxidativo que daña y mata las células.
En el cerebro, la médula espinal y los músculos, las células tienen altas demandas de energía que pueden hacerlas particularmente vulnerables a problemas de suministro de energía y daño oxidativo, y posiblemente explicar los signos y síntomas de la FA.
Omav funciona estabilizando y activando Nrf2 , un factor de transcripción conocido por sus efectos protectores contra el daño oxidativo y para ayudar a resolver la inflamación. (Los factores de transcripción son proteínas que regulan la expresión de varios genes).
Ayuda a resolver la inflamación al normalizar la función mitocondrial, aumentar la producción de energía, desencadenar antioxidantes y suprimir las señales proinflamatorias.
Pero, ¿cómo la activación de Nrf2 conduce a cambios en la salud neurológica de los pacientes?
Cuando el cuerpo responde a un insulto, explicó Huff, las mitocondrias dejan de usar oxígeno rápidamente para producir energía y en su lugar lo liberan como ROS para desencadenar una inflamación que está sanando. Pero cuando ya no se necesita una respuesta inflamatoria, esa respuesta debe cerrarse.
"Se cree que Nrf2 evolucionó para ser el interruptor que cambia las cosas a la homeostasis, o normal", dijo Huff. "Restaura la mitocondria a la producción de ATP".
Los investigadores que trabajan en la ataxia de Friedreich vieron que "la disfunción mitocondrial, el alto estrés oxidativo y la inflamación crónica junto con la supresión de Nrf2" eran comunes en los pacientes. La idea entonces "era bastante simple", dijo Huff. "Si podemos reactivar la fuerza bruta Nrf2 farmacológicamente, podemos restaurar la función mitocondrial y disminuir la inflamación".
Utilizando modelos de células animales y humanas, los científicos de Reata confirmaron que la producción de Nrf2 inducida por omav podría restaurar la función mitocondrial , proteger contra el daño oxidativo y reducir la inflamación .
mFARS y otros primeros pasos esenciales
Huff y Meyer también atribuyen un diseño de ensayo cuidadoso, un estudio respaldado por FARA y la elección de mFARS (la Escala de Calificación de Ataxia de Friedreich modificada) como una medida primaria de beneficio para el éxito de MOXIe.
En su primera parte de 12 semanas en 69 pacientes , los investigadores determinaron la dosis óptima de omav y obtuvieron información clave sobre la mejor manera de cuantificar la progresión de la enfermedad y potenciar su estudio.
Trabajando con FARA y la FDA, también recopilaron la información necesaria para dar forma a una segunda parte más sólida, de un año y fundamental que incluía "múltiples enfoques para tener datos que serían sólidos", dijo Meyer.
Sus 103 pacientes recién inscritos fueron asignados aleatoriamente a omav a 150 mg, o cápsulas de placebo, una vez al día durante 48 semanas. Luego, como en épocas anteriores a lo largo del estudio, se usó mFARS, un examen neurológico de cuatro secciones y evaluado por un médico aceptado por la FDA como una medida relevante de la eficacia de omav, para determinar el beneficio contra el placebo.
Los pacientes en la población primaria del ensayo (82 personas sin pies con arco alto o pie cavo ) mostraron una mejora significativa en los síntomas musculares y neurológicos, lo que corresponde a una reducción de 2.4 puntos en sus puntajes mFARS en comparación con el placebo.
mFARS, una versión modificada de FARS, se basa únicamente en medidas de las capacidades físicas de los pacientes , que incluyen hablar y tragar (función bulbar); uso de brazos, manos y piernas (coordinación de miembros superiores e inferiores); y la capacidad de pararse y caminar (estabilidad vertical). Sus medidas abarcan una escala de 0 a 99, con puntuaciones más altas que representan una enfermedad más grave.
"Si no fuera por todo lo que hizo FARA para proporcionar fondos para el estudio de historia natural para demostrar que los puntajes de mFARS son clínicamente relevantes y qué cambio es clínicamente significativo, tal vez no hubiéramos podido realizar el ensayo", dijo Meyer.
Siete de los investigadores de MOXIe fueron autores de un importante estudio sobre la historia natural de FA que FARA apoyó, señalaron los ejecutivos de Reata .
En ese estudio, se siguió a una población general de 812 pacientes durante cinco años, y sus datos se usaron para determinar las tasas de progresión de la enfermedad, identificar medidas sensibles y predictores de progresión, y generar cálculos de potencia para ensayos clínicos.
También estableció que mFARS demostró una sensibilidad tan buena como FARS para cuantificar los cambios en la función neurológica a lo largo del tiempo, y se correlacionó bien con cómo los pacientes se sentían acerca de su capacidad para funcionar en la vida diaria.
A medida que los pacientes con FA perdieron la función, se observó que sus mFARS aumentaban en un promedio de 1 a 2 puntos cada año en el estudio; Por lo general, a las personas se les diagnostica puntajes de entre 25 y 35.
"Una vez que su puntaje alcanza aproximadamente 55-60, quedan en silla de ruedas y ya no pueden caminar, y desafortunadamente los pacientes mueren una vez que sus puntajes se acercan al extremo superior del rango", dijo Meyer en un seminario web de Reata que acompañó la presentación de los resultados de MOXIe .
Las mejoras en la función neurológica que se midieron con mFARS en MOXIe también coincidieron con una mayor sensación de bienestar reportada por los pacientes en las encuestas realizadas: las Actividades de la vida diaria (ADL) y la Impresión global de cambio del paciente (PGIC).
Estos puntos finales secundarios se incluyeron "para determinar si los cambios en la función neurológica, según lo determinado por el mFARS y evaluado por el investigador", coincidía con cómo los pacientes pensaban "se sentían o funcionaban", dijo Meyer.
Se observó una mejor coordinación específicamente en una caída del 65% en la frecuencia de caídas entre los pacientes tratados y que, junto con las respuestas dadas en ADL y PGIC, "sugieren que el omav podría estar teniendo un impacto en la vida diaria de estos pacientes", agregó. .
Tanto Meyer como Huff se negaron a profundizar en más detalles sobre los hallazgos de los ensayos, diciendo que serían presentados en la conferencia científica el próximo año y detallados en una futura publicación.
Valores p e historia natural
Dado que las personas con ataxia de Friedreich progresan en su enfermedad a un ritmo bastante rápido, de 1 a 2 puntos mFAR cada año, los resultados del ensayo MOXIe parecen especialmente fuertes.
Pero, ¿qué significa una mejora de 2.4 mFARS y por qué es estadísticamente significativa?
Por un lado, un cambio de un punto "es muy significativo", dijo Meyer. Por otro lado, está el "valor p" de 0.014 que corresponde a ese cambio.
El valor P es una medida estadística que indica las posibilidades de equivocarse al decir que dos condiciones son diferentes, en este caso, omav versus placebo.
Por lo tanto, un valor p más pequeño proporciona evidencia más sólida de que estas diferencias son verdaderas (es decir, omav es mejor que el placebo) y ningún valor atípico importante confunde el efecto. Normalmente, un valor p por debajo de 0.05 se acepta como significativo.
Es importante tener en cuenta que los valores p admiten diferencias en los datos, pero no son medidas de "significado clínico".
Más bien, clínicamente relevante es el hecho de que "los pacientes tratados con omav durante 48 semanas recuperaron una cantidad de función que generalmente se pierde en el transcurso de un año", como dijo Meyer.
"En nuestro ensayo, los pacientes con placebo empeoraron por un punto y los pacientes tratados con medicamentos no solo no [empeoraron], sino que recuperaron la función", agregó.
También impresionante: según el estudio sobre la historia natural de FA y mFARS, más de 1,290 pacientes (entre 16 y 40 años) necesitarían ser seguidos durante más de un año para capturar una reducción del 50% en el empeoramiento de 1 a 2 puntos en la progresión de la enfermedad ellos experimentarían.
En MOXIe, la mejora de 2.4 observada se capturó en las medidas de mFARS tomadas a las 48 semanas en 82 pacientes, aquellos sin pie cavo , porque esta deformidad del pie limita su capacidad para completar las pruebas de mFARS. Aún así, la población general de pacientes (con y sin pie cavo) experimentó una mejora de 1,93 puntos en mFARS frente al placebo.
Ese estudio de 2016 también estimó que 2,000 pacientes necesitarían ser estudiados durante dos años para mostrar una diferencia en ADL.
"En realidad, fue bastante profundo que pudimos mostrar una diferencia significativa en la AVD con solo alrededor de 82 pacientes", dijo Meyer.
Que hay por delante
El enfoque de Reata ahora es reunirse con la FDA y posiblemente otros reguladores, y explorar la posibilidad de un programa de acceso ampliado .
Un punto de discusión será si los niños menores que los inscritos en MOXIe podrían ser elegibles para omav, en caso de que se apruebe. "Los pacientes suelen ser diagnosticados entre las edades de 10 a 15 hasta 20, por lo que hay un número significativo ... menores de 16 años", dijo Meyer. "Esa es una razón por la que debemos tratar con la FDA lo antes posible".
Pero si las dosis tendrían que ajustarse para edades más jóvenes y cuerpos más pequeños es una pregunta. " Si necesitamos datos adicionales, intentaríamos recopilarlos lo antes posible", dijo.
“ Estamos muy entusiasmados con los resultados. Teníamos muchas esperanzas y sentimos que nuestra prueba probablemente sería exitosa ”, agregó Meyer. " Trabajaremos estrechamente con FARA y los investigadores a medida que avancemos".
Ana Peña, PhD
Fuente: https://friedreichsataxianews.com/2019/10/18/moxies-omav-success-lot-of-groundwork-reata-interview/??utm_medium=desktop-push-notification&utm_source=Notifications&utm_campaign=OneSignal
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