domingo, 8 de marzo de 2020

La terapia con exenatida aumenta los niveles clave de proteína de frataxina, según un estudio que se publicó en la revista JCI Insight.



La exenatida, un medicamento que imita los efectos de la hormona intestinal GLP-1, aumentó los niveles de frataxina  , una proteína involucrada en el metabolismo del hierro, cuya deficiencia conduce a la ataxia (FA) de Friedreich, en un modelo de ratón de la enfermedad, según muestra un nuevo estudio .

El tratamiento con exenatida también mejoró la función tanto de las mitocondrias, las centrales eléctricas de las células, y de insulina -producir las células beta , que desempeñan un papel importante en la regulación de metabolismo de la glucosa (azúcar) en el cuerpo.

El estudio, " Exenatida induce la expresión de frataxina y mejora la función mitocondrial en la ataxia de Friedreich ", se  publicó en la revista JCI Insight.

La ataxia de Friedreich está causada por una mutación en el gen de la frataxina ( FXN ). Este gen proporciona instrucciones para producir una proteína llamada frataxina, que es esencial para que las mitocondrias, los compartimentos celulares responsables de la producción de energía, funcionen correctamente.

La falta de frataxina en pacientes con FA interrumpe la producción de energía de las mitocondrias, lo que lleva a la acumulación de hierro libre y a la producción de grandes cantidades de moléculas dañinas llamadas especies reactivas de oxígeno. Estas especies reactivas de oxígeno dañan y matan las células, una condición conocida como estrés oxidativo.

Las células nerviosas en los músculos y el sistema nervioso central, compuestas por el cerebro y la médula espinal, se ven fácilmente afectadas por la falta de energía resultante, que es la razón detrás de muchas manifestaciones de FA, como la inestabilidad de la marcha, la falta de coordinación y los movimientos involuntarios.

Además, la mayoría de las personas con FA desarrollan diabetes o intolerancia a la glucosa (prediabetes) debido al deterioro de la función y la muerte de las células beta pancreáticas, células del páncreas responsables de la producción de la hormona insulina.

El péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) es una hormona intestinal secretada en respuesta a la ingesta de alimentos, otras hormonas y neurotransmisores, que son moléculas involucradas en la comunicación de las células nerviosas.

Los análogos de GLP-1, que imitan los efectos de la hormona, se desarrollaron para tratar la diabetes. Incluyen exenatida, vendida como Byetta  por AstraZeneca para la diabetes tipo 2 en adultos, entre otros nombres comerciales. Estos análogos se unen a receptores en las células beta, estimulando la producción y liberación de insulina y evitando que estas células sean destruidas.

Estudios anteriores han demostrado que la exenatida puede reducir el estrés oxidativo, así como la muerte de las células beta productoras de insulina y las neuronas que carecen de frataxina cultivadas en una placa de laboratorio.

El objetivo de este estudio fue evaluar más a fondo los efectos de la exenatida en diferentes modelos animales de FA, así como en pacientes humanos con la enfermedad.

Para comenzar, los investigadores seleccionaron al azar ratones con FA y ratones sanos (de tipo salvaje, WT) para alimentarlos durante un período de 15 semanas con una dieta normal o alta en grasas. Las dietas altas en grasas inducen estrés metabólico y pueden causar intolerancia a la glucosa. Después de las primeras 15 semanas, los animales nuevamente fueron asignados aleatoriamente para recibir exenatida o una solución inocua (control) durante 12 semanas.

Los resultados mostraron que la exenatida no alteró la sensibilidad a la insulina, la sensibilidad de las células en respuesta a la insulina, en ninguno de los animales. Sin embargo, mejoró la tolerancia a la glucosa, o la capacidad de las células para absorber y procesar la glucosa (azúcar), tanto en ratones WT como FA.

Además, la exenatida mejoró la función de las células beta en ratones FA alimentados con ambas dietas, aunque esta mejora no se encontró en los animales WT. Las pruebas posteriores del páncreas de los animales confirmaron que la exenatida aumentó los niveles y la secreción (liberación) de insulina solo en animales enfermos.

Luego, los investigadores evaluaron los efectos de la exenatida en los niveles de frataxina en áreas clave del cerebro comúnmente afectadas en la FA, el cerebro y el cerebelo, así como en el corazón y el páncreas.

El tratamiento con exenatida aumentó los niveles de frataxina en el cerebro y el cerebelo de los ratones con FA, pero no en los animales WT, mostraron los resultados. Sin embargo, no tuvo ningún efecto en el páncreas ni en el corazón de ninguno de los animales.

Después de las pruebas en animales, los investigadores examinaron los efectos de la exenatida en las células humanas. Con ese fin, primero crearon células madre pluripotentes inducidas (iPSC), células completamente maduras que pueden reprogramarse de nuevo a un estado de células madre, donde pueden crecer en cualquier tipo de célula, utilizando células de la piel de 26 años, antiguo paciente con FA.

Las iPSC se diferenciaron en células beta y neuronas sensoriales. El tratamiento con exenatida durante 72 horas (tres días) condujo a un aumento leve, pero significativo, en los niveles de frataxina en las células beta.

La terapia con exenatida también redujo el estrés oxidativo y aumentó la producción de adenosina trifosfato (ATP), una pequeña molécula utilizada como "combustible" (energía) por todas las células del cuerpo, en las neuronas sensoriales derivadas del paciente. Esto respalda el efecto terapéutico de su exenatida en la función mitocondrial.

Luego, los investigadores probaron los efectos de la exenatida y la liraglutida, otro análogo de GLP-1, en un ensayo piloto abierto. El estudio incluyó a 16 pacientes con FA que no tenían diabetes. Los participantes recibieron tratamiento con liraglutida o exenatida durante cinco semanas, seguido de un período de lavado de cuatro semanas.

El objetivo principal era evaluar si los análogos de GLP-1 podrían elevar los niveles de frataxina en las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) y las plaquetas de los participantes. Las PBMC son células sanguíneas inmunes, a saber, linfocitos, monocitos y células dendríticas.

El ensayo también probó la seguridad y tolerabilidad de los tratamientos. El objetivo secundario del estudio fue evaluar los cambios en las escalas de calificación clínica.

Como era de esperar, los niveles de frataxina, tanto en el ARN (que usan las células modelo para fabricar proteínas) como en el nivel de proteínas, se redujeron en PBMC y plaquetas de pacientes con FA en comparación con los individuos sanos (controles).

El tratamiento con exenatida dio como resultado un aumento modesto en los niveles de proteína frataxina en las plaquetas. Sin embargo, en PBMC, la exenatida no alteró los niveles de proteína. Sin embargo, sí aumentó significativamente los niveles de ARN de frataxina. Los problemas técnicos impidieron a los investigadores evaluar los niveles de frataxina en pacientes tratados con liraglutida.

No se observaron cambios en la escala para la evaluación y calificación de la ataxia, el inventario de síntomas no atáxicos y las puntuaciones de la escala de actividades de la vida diaria después del tratamiento con ninguno de los análogos de GLP-1.

No se identificaron efectos secundarios graves en el ensayo. Los efectos secundarios más frecuentes fueron náuseas y apetito reducido . Además, el tratamiento con los análogos de GLP-1 dio como resultado una pérdida de peso promedio de 1,5 kg (aproximadamente 3,3 libras), pero esto se recuperó después del período de lavado.

“Nuestros datos preclínicos y clínicos indican que los análogos de GLP-1 son beneficiosos para las células β y las neuronas con deficiencia de frataxina. Mejoran la función de las células β, reducen el estrés oxidativo y mejoran la función mitocondrial de las neuronas sensoriales del paciente FRDA [ataxia de Friedreich], posiblemente, pero no exclusivamente, a través de un efecto inductor de frataxina ”, dijeron los investigadores.

"Estos datos proporcionan una sólida justificación para el diseño de un ensayo clínico a largo plazo para evaluar el efecto modificador de la enfermedad de los análogos de GLP-1 en pacientes con FRDA", concluyeron.

Fuente: https://friedreichsataxianews.com/2020/03/05/fa-exenatide-treatment-increases-key-frataxin-levels-improves-mitochondria-function-study-reports/

3 comentarios:

  1. Un nuevo protocolo que da esperanzas... Tal vez no la cura completa pero una mejora en los síntomas más relevantes de la patología.
    Vamos ... y que siga la apuesta de los investigadores!

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  2. Hola, estoy comenzando a hacer una curso técnico en atención sociosanitaria, pero no se que tan buena sea la demanda de sus salidas laborales???

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    1. La atención sociosanitaria es, en España, un título de formación profesional que reúne los servicios que coordinan la asistencia curativa, social y educativa de colectivos en situación de dependencia como la tercera edad, los enfermos crónicos y las personas con alguna discapacidad física, psíquica o sensorial.
      Personalmente no se cuales son sus salidas laborales.

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