MOXIe, el estudio de Fase 2 de omaveloxolona oral (omav), es ahora el primer ensayo que muestra beneficios neurológicos significativos en una amplia población de pacientes con ataxia (FA) de Friedreich, anunció Reata Pharmaceuticals la semana pasada.
Su hallazgo principal fue una mejora de 2.40 puntos en la escala de calificación de ataxia de Friedreich modificada (mFARS) en 82 pacientes sin pie cavo (una deformidad del pie) después de casi un año de tratamiento.
Llamaron a este cambio mFARS potencialmente histórico, y señalaron que también desafía la historia natural de la enfermedad. FA no ha aprobado un tratamiento dirigido porque ninguna terapia de investigación previa fue capaz de mostrar una desaceleración significativa en el empeoramiento de la enfermedad y una recuperación parcial de la función neurológica en los participantes del ensayo.
En una entrevista reciente con Ataxia News de Friedreich y en un webcast de la compañía , los ejecutivos de Reata detallaron las medidas tomadas en el juicio MOXIe que ayudaron a que fuera un éxito.
Aquí, hablan sobre los pasos dados para garantizar la confiabilidad, la confiabilidad, de los beneficios medidos y su aplicabilidad a una amplia gama de pacientes. También hablan con la seguridad de omav.
"MOXIe fue el estudio de intervención global más grande jamás realizado en FA y fue el primero en demostrar una mejora estadísticamente significativa en la función neurológica en pacientes con FA ... un beneficio clínicamente significativo", dijo Warren Huff, presidente y CEO fundador de Reata.
Una gran pregunta, al menos un año después de ser respondida, es si los reguladores de la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. Y las agencias de otros lugares estarán de acuerdo. Huff y otros científicos de Reata han dicho que planean reunirse "pronto" con estos reguladores, comenzando con la FDA, para comenzar un proceso de aprobación.
Pero, como agregó Huff, " creemos que [omav] tiene el potencial de convertirse en la primera terapia aprobada por la FDA para esta enfermedad".
Limitar la 'variabilidad', garantizar la seguridad
Consideradas "plantas de energía" celulares, las mitocondrias producen menos energía de lo normal para las células en pacientes con FA. Esta falta parece explicar la falta de coordinación, la debilidad muscular progresiva, la intolerancia al ejercicio y la fatiga que experimentan.
Las moléculas dañinas llamadas especies reactivas de oxígeno (ROS) también se acumulan en los tejidos de los pacientes, lo que lleva a un estrés oxidativo que puede dañar o matar las células.
OMAV, según ha informado en una primera visión detallada de este ensayo , las obras de la activación de la proteína Nrf2 , y activando vías que pueden ayudar a resolver la neuroinflamación, la mala producción de energía, y el estrés oxidativo.
Esto llevó a Reata a lanzar MOXIe, un ensayo internacional de Fase 2 de dos partes (NCT02255435) de omav en 103 adolescentes y adultos, de 16 a 40 años, con un puntaje promedio de 40 mFARS al inicio del estudio (en una escala de 0-99) .
"Creo que un aspecto clave de este ensayo fue nuestra visión desde la primera parte del ensayo", cuyo objetivo era la seguridad, la tolerabilidad y el establecimiento de una dosis óptima, en la que confiaron los investigadores para la segunda parte fundamental del ensayo, dijo Colin Meyer, MD, director médico y vicepresidente ejecutivo de desarrollo de productos en Reata.
Por ejemplo, los pacientes interesados tomaron dos "pruebas ... independientes [mFARS]" antes de que comenzara el estudio, dijo Meyer, en un esfuerzo por "limitar la variabilidad" y garantizar la fiabilidad. Para poder inscribirse en MOXIe, los puntajes mFAR de un paciente en estas pruebas tenían que estar dentro de los 4.5 puntos entre sí.
También se realizaron múltiples exámenes mFARS durante todo el ensayo, lo que ayudó a confirmar que "el efecto placebo había desaparecido y que cualquier efecto de entrenamiento se normalizó" y los investigadores "pudieron detectar una señal clara", agregó Meyer.
"Creemos que los resultados de mFARS son sólidos", dijo sobre la diferencia de 2,4 puntos observada en las puntuaciones de los pacientes tratados frente a los que recibieron placebo (una cápsula de 150 mg de omav o simulada, una vez al día) después de 48 semanas entre las personas sin pie cavo . los 82 pacientes que conformaron la población primaria del ensayo.
Entre todos los pacientes (aquellos con y sin pie cavo ), se registró una mejora de mFARS de 1.93 puntos contra el placebo.
mFARS es un examen neurológico de cuatro secciones, evaluado por un médico, aceptado por la FDA como un juez relevante de la eficacia de omav, que mide una amplia gama de habilidades físicas, que incluyen hablar y tragar (función bulbar); uso de brazos, manos y piernas (coordinación de miembros superiores e inferiores); y la capacidad de pararse y caminar (estabilidad vertical).
A medida que avanza FA, mFARS aumenta un promedio de uno o dos puntos al año . "Una vez que su puntaje alcanza aproximadamente 55-60, quedan en silla de ruedas y ya no pueden caminar", dijo Meyer.
"Nuestro ensayo fue exitoso porque el efecto del tratamiento fue mayor" que cualquier efecto placebo, "y demostró no solo la desaceleración de la progresión sino la mejora en los pacientes tratados con omav desde el inicio", dijo Meyer.
Este cambio de 2.4 mFARS fue "estadísticamente significativo", agregó, con un valor p de 0.014.
De hecho, entre estas 82 personas, "los pacientes tratados con omav experimentaron una mejoría media en mFARS de -1.55 puntos desde el inicio [inicio del estudio], mientras que los pacientes tratados con placebo experimentaron un empeoramiento medio en mFARS de + 0.85 puntos desde el inicio". Los puntajes crecientes de mFAR indican una mayor discapacidad).
Otro aspecto crítico destacado por los ejecutivos de Reata fueron las mejoras en "la forma en que los pacientes informaron cómo se sentían o funcionaban".
En concreto, una mayor sensación de bienestar entre la gente en OMAV se observó en las Actividades de la Vida Diaria (AVD) y la impresión global del paciente del cambio encuestas (PGIC), que miden la percepción de la eficacia del tratamiento de los pacientes en función de sus capacidades para llevar a cabo todos los días tareas (como hablar y tragar, o pararse y caminar) e impresiones de cambios en su salud general.
"Creemos que esos son aspectos críticos del paquete de datos en general", dijo Huff.
Seguridad y potencial de omav
Los efectos secundarios más comunes relacionados con el uso de omav, relacionados con las personas que recibieron un placebo en MOXIe, fueron dolor de cabeza (37% de omav frente a 25% de placebo), náuseas (33% frente a 14%), aumento de las enzimas hepáticas (aminotransferasas, ALT y AST - ALT, 37% frente a 2%; AST, 22% frente a 2%), fatiga (22% frente a 14%) y dolor abdominal (22% frente a 6%).
Estos efectos secundarios "en general fueron de intensidad leve a moderada", dijo Meyer, y omav "generalmente se informó que era bien tolerado".
Solo un pequeño número de pacientes abandonó el estudio debido a los efectos secundarios: 8% en el grupo omav y 4% en el placebo.
"En particular, el 98% de los pacientes elegibles [aquellos en MOXIe, parte 2] eligieron inscribirse en la fase de extensión del ensayo", un estudio de eficacia y seguridad a largo plazo, ahora en curso, donde todos serán tratados con omav.
"Creemos que es un número notablemente alto y demuestra" tanto interés en el tratamiento como su tolerabilidad, agregó Meyer.
No se observaron nuevas señales de seguridad, dijo, y los eventos adversos graves fueron "esporádicos" y se limitaron a los "esperados generalmente en pacientes con FA": tres en los grupos omav y placebo cada uno, con dos eventos adversos adicionales en pacientes omav alrededor de la semana 50, o aproximadamente dos semanas después de su tratamiento final.
Las enzimas hepáticas elevadas , o aminotransferasas, pueden indicar inflamación o daño en las células hepáticas. Pero tales aumentos también son parte del mecanismo de acción de omav, y la evidencia indicó que este aumento fue "claramente un efecto farmacológico y no asociado con una lesión", dijo Meyers.
"Creemos que están relacionados con la restauración de la función mitocondrial porque estas enzimas juegan un papel importante en la producción de energía celular", dijo. " En apoyo de esto, los cambios en ALT en la cuarta semana en MOXIe se correlacionaron significativamente con las mejoras en mFARS en la semana 48". Se informó un aumento en estas enzimas en el hígado, los riñones, los músculos y otros tejidos.
Una complicación común y grave de la FA es la enfermedad cardíaca , una de las principales causas de muerte del paciente, pero el ensayo no buscó cambios en el tejido muscular debido a las "evaluaciones más sofisticadas" que requerirían.
Más bien, como la mayoría de los ensayos, buscó el impacto en el estado cardiovascular de los pacientes, y Meyer señaló que aproximadamente la mitad de los pacientes con MOXIe inscritos tenían miocardiopatía o enfermedad del músculo cardíaco. "Hicimos ECG (ecocardiogramas) y notablemente no vimos efectos adversos ... en el corazón", dijo.
En su transmisión por Internet, Reata también informó que los eventos adversos cardíacos y vasculares fueron bajos en general y "redujeron aún más en el grupo omav".
"Probablemente tendríamos que hacer una imagen de resonancia magnética del corazón en un ensayo separado para comprender realmente cómo puede beneficiarse", dijo Meyers en la entrevista.
Por ahora, Reata se está preparando para una reunión esperada con funcionarios de la FDA como un primer paso para preparar una solicitud de aprobación, y para continuar trabajando estrechamente con FARA, a la que llamó un "excelente socio".
Y está buscando ver qué otras enfermedades, también relacionadas con problemas con la energía celular (mitocondrias), que el omav podría tratar, como el Parkinson , el Alzheimer , la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), la enfermedad de Huntington y la epilepsia.
"Planeamos desarrollar Omav clínicamente para una o más de estas enfermedades", dijo Huff.
Ana Peña, PhD
Fuente: https://friedreichsataxianews.com/2019/10/21/moxie-trial-steps-designed-to-ensure-reliability-results-reata-executives-interview/??utm_medium=desktop-push-notification&utm_source=Notifications&utm_campaign=OneSignal
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