Desarrollan nueva herramienta de edición para “reemplazar” genes sin romper el ADN

Los científicos aseguran que el método, publicado en la revista Nature, es la primera forma de edición de genes sin romper la doble hélice del ADN.

La investigación genética sigue dando pasos agigantados y asombrando a más de uno. Hasta hace poco, los científicos podían cortar o editar genes de la icónica doble hélice con cizallas moleculares para modificarla, con limitaciones. Pero, los últimos descubrimientos y avances ya van más allá.

Años atrás, los investigadores venían usando un sistema revolucionario bautizado CRISPR-Cas9, pero con ciertas limitaciones. El mecanismo podía cortar y generar rupturas bicatenarias en el ADN, con la limitante que se podía crear un cóctel de inserciones no controladas.

Dicho mecanismo no era muy eficiente para corregir la mayoría de los tipos de mutaciones en el ADN, que pueden causar una variedad de enfermedades genéticas, con precisión. Incluso, es incapaz de realizar inserciones o deleciones exactas, como las necesarias para corregir las letras de ADN extra o faltantes que dan lugar a la enfermedad de Tay-Sachs o la fibrosis quística.

Buscar y reemplazar lo averiado
Ahora, los investigadores de la Universidad de Harvard y el Instituto Broad del MIT han desarrollado un nuevo sistema que se parece más a la herramienta de “buscar y reemplazar” de un procesador de textos.

Los científicos aseguran que el método, publicado en la revista Nature , es la primera forma de edición de genes capaz de realizar inserciones o deleciones en células humanas sin romper la doble hélice del ADN.

En la actualidad, hay más de 750.000 cambios que pueden surgir en el ADN humano asociado con enfermedades genéticas. La anemia de células falciformes, por ejemplo, se produce cuando un par de bases “A” específico muta en una “T” en el gen que codifica la hemoglobina, que suministra oxígeno a las células.

Una edición principal
David Liu, autor principal del estudio e investigador del Broad Institute, asegura que el enfoque novedoso, conocido como “edición principal”, utiliza una proteína hecha en laboratorio y una molécula de ARN “guía”.

Juntas, las macromoléculas diseñadas realizan una serie de pasos que apuntan, escriben y reparan el ADN para lograr la edición deseada. El resultado final es una edición permanente que reemplaza la secuencia de ADN original en ambos lados de la doble hélice.

En el estudio inicial, los científicos ya lograron más de 175 ediciones en células humanas utilizando editores principales, incluida la corrección de las causas genéticas de las células falciformes y la enfermedad de Tay-Sachs.

Futuro prometedor
También localizaron que el enfoque da como resultado muchas menos ediciones erradas o “fuera de objetivo” que el viejo sistema CRISPR-Cas9, que a veces corta genes en lugares donde no se supone que debe hacerlo.

Liu advirtió que todavía están en las primeras etapas de prueba de este modelo. “Este es el comienzo de una aspiración de larga data en las ciencias moleculares para hacer cualquier cambio de ADN (dentro) de un organismo”, dijo. “Se necesita mucho más trabajo, por supuesto, para alcanzar plenamente este objetivo. Pero seguimos avanzando y los resultados pueden ser prometedores”.

Fuente: https://www.fayerwayer.com/2019/10/herramienta-de-edicion-que-no-rompe-el-adn/

Tratamiento oral en investigación la lerlitazona adquiere el estatus de medicamento huérfano para la Ataxia de Friedreich

Leriglitazone (MIN-102), un tratamiento oral en investigación de Minoryx Therapeutics , ha recibido el estatus de medicamento huérfano por parte de la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) para el tratamiento de pacientes con ataxia de Friedreich (FA).

El estado de medicamentos huérfanos califica a Minoryx para varios incentivos destinados a acelerar las pruebas clínicas y la posible aprobación del tratamiento. Si finalmente se autoriza, también ofrece siete años de exclusividad de comercialización en los EE. UU.

Marc Martinell
Fundador y CEO
Terapéutica Minoryx

“La designación de medicamentos huérfanos por la FDA para la ataxia de Friedreich es otro hito importante para la compañía. Es un reconocimiento del potencial modificador de la enfermedad de la leriglitazona y de nuestro compromiso de cambiar la vida de los pacientes que padecen enfermedades huérfanas graves con altas necesidades médicas insatisfechas ", dijo Marc Martinell, CEO de Minoryx en un comunicado de prensa .

Leriglitazone (también conocido como MIN-102) es un nuevo activador de PPAR gamma (γ) , o agonista, que puede atravesar la barrera hematoencefálica, una barrera que controla el movimiento de sustancias y células entre la sangre y el cerebro. y penetrar en el cerebro.

Al activar PPAR γ un receptor involucrado en la regulación del metabolismo de las células, se cree que la leriglitazona contrarresta deficiencias específicas dentro de las células, que se cree que son centrales para la neurodegeneración en la FA. Específicamente, puede ayudar a restaurar el funcionamiento de las mitocondrias (las llamadas "plantas de energía" de las células) y proteger contra el estrés oxidativo y la neuroinflamación.

En modelos animales de enfermedades neurológicas, el compuesto mostró pruebas de tales beneficios , demostrando propiedades antioxidantes, antiinflamatorias y neuroprotectoras.

Leriglitazone se encuentra actualmente en desarrollo clínico en etapa tardía para el tratamiento de personas con adrenomieloneuropatía (AMN), la forma más común de  adrenoleucodistrofia (ALD) y para la cual se otorgó previamente el estado de medicamento huérfano, y la ataxia de Friedreich. ALD y AMN son trastornos neurodegenerativos genéticos que se cree que comparten vías comunes de daño a las células nerviosas.

A principios de este mes, Minoryx completó la inscripción de pacientes en el ensayo clínico FASE 2 FRAMES ( NCT03917225 ), que evaluará la leriglitazona como un posible tratamiento oral para la FA.

El estudio incluyó a 39 participantes, de 12 a 60 años, reclutados en Bélgica, Francia, Alemania y España.

Los pacientes serán asignados aleatoriamente a leriglitazona (15 mg / ml) o un placebo, administrado diariamente como suspensión oral, durante un año.

Minoryx también está probando leriglitazone en pacientes con AMN en el ensayo pivotal de Fase 2/3  ADVANCE  ( NCT03231878 ).

“Recientemente completamos la inscripción en el estudio de Fase 2 de leriglitazone en la Ataxia de Friedreich y el estudio fundamental en pacientes con adrenomieloneuropatía está progresando según lo planeado. Esperamos informar los datos de la línea superior para ambos estudios a fines de 2020 ”, dijo Martinell.

Ana Peña, PhD

Fuente: https://friedreichsataxianews.com/2019/10/24/investigational-oral-treatment-leriglitazone-gains-orphan-drug-status-for-fa/

Un nuevo editor CRISPR podría corregir casi todas las enfermedades genéticas

Un equipo científico del Broad Institute en EE UU ha presentado una nueva herramienta de edición de ADN de alta precisión que, según los autores, podría corregir el 89 % de las variantes genéticas humanas conocidas asociadas a enfermedades. Todo ello, sin los efectos secundarios de técnicas actuales como CRISPR Cas9.

El prime editor une dos enzimas, Cas9 (azul) y transcriptasa inversa (roja), a un ARN guía (verde) que lleva el complejo a un lugar específico en la doble hélice del ADN (amarillo y púrpura) y también contiene el código para la inserción de ADN nuevo en ese punto / Peyton Randolph

La revista Nature presenta esta semana un estudio liderado por David Liu en Broad Institute, un centro mixto de la Universidad de Havard y del MIT, que asegura haber desarrollado una potente herramienta de edición molecular capaz de modificar con una precisión sin precedentes el ADN de las células humanas, con menos efectos secundarios y errores que otras técnicas actuales.

La herramienta evita las rupturas de ADN de doble cadena y permite realizar la edición genética con menos errores y efectos secundarios que Cas9

Según los autores, las limitaciones del famoso sistema CRISPR Cas9 incluyen la ruptura de doble cadena en el ADN, lo que conduce a mezclas incontroladas de inserciones y deleciones y la baja eficiencia de la corrección de la edición genética. En la actualidad, se conocen unas 75.000 variantes genéticas humanas asociadas a enfermedades que no pueden ser corregidas eficientemente con las técnicas disponibles.

La herramienta desarrollada por el equipo de Liu, llamada prime editing o edición de calidad, evita las rupturas de ADN de doble cadena y, en principio, “podría corregir alrededor del 89 % de las variantes genéticas humanas conocidas asociadas a enfermedades”, indican los científicos.

Para lograrlo, el equipo combinó la enzima Cas9 con una segunda enzima llamada transcriptasa inversa. La máquina molecular resultante –cuando se combina con un ARN guía– puede buscar un sitio en el ADN específico y, al mismo tiempo, hacer que la nueva información genética editada reemplace la secuencia de ADN concreta, pero corta una sola hebra de ADN modificada para evitar mutaciones.

David Liu / Casey Atkins Photography (Broad Institute)

Resultados espectaculares
“De esta forma, el grupo de Liu ha conseguido, con resultados espectaculares, editar secuencias sin necesidad de un corte de doble cadena de ADN, uno de los riesgos de la edición genética con las distintas herramientas disponibles”, comenta a Sinc Guillermo Montoya, investigador experto en CRISPR en la Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research, en la Universidad de Copenhague, que no ha participado en este estudio.

Los investigadores realizaron más de 175 ediciones en células humanas, incluida la corrección de las causas genéticas de la anemia de células falciformes

Los investigadores realizaron más de 175 ediciones en células humanas, incluida la corrección de las causas genéticas de la anemia de células falciformes y de la enfermedad de Tay-Sachs. Los resultados apuntan a que “la técnica es más eficaz, produce menos efectos indeseados y tiene menos edición errónea que la llevada a cabo con Cas9”.

“Se puede pensar en el prime editor como un procesador de texto, capaz de buscar secuencias concretas de ADN y de forma muy precisa reemplazarlas con secuencias de ADN editadas”, explicó Liu en rueda de prensa.

Los autores también señalan que la nueva técnica aún necesita más investigación para comprender sus efectos y mejorar sus capacidades.

En opinión de Montoya, la propuesta de Liu y su equipo “es novedosa, prometedora y aporta una nueva herramienta para edición genética. Sin embargo, “desde el punto de vista estructural resulta bastante compleja y habrá que ver si puede ser empleada de forma general. Creo que en el futuro no habrá una única tijera molecular y que se desarrollarán distintas herramientas que se emplearán dependiendo del tipo de edición que se quiera realizar”, resalta.

Referencia bibliográfica:
Andrew V. Anzalone, Peyton B. Randolph, Jessie R. Davis, Alexander A. Sousa, Luke W. Koblan, Jonathan M. Levy, Peter J. Chen, Christopher Wilson, Gregory A. Newby, Aditya Raguram, David R. Liu. “Search-and-replace genome editing without double-strand breaks or donor DNA”.
Nature (21 de noviembre, 2019)

Fuente: https://www.agenciasinc.es/Noticias/Un-nuevo-editor-CRISPR-podria-corregir-casi-todas-las-enfermedades-geneticas

Un editor de ADN que podría curar casi el 90% de las enfermedades genéticas

Un nuevo sistema de edición genética perfecciona a la tecnología CRISPR, ofreciendo en teoría la posibilidad de corregir la gran mayoría de mutaciones en genes responsables de enfermedades.

Esta técnica podría evitar el 89% de las cerca de 75.000 enfermedades genéticas conocidas. NATURE

La tecnología de edición genética CRISPR-Cas9 ha revolucionado la investigación biológica y médica, al proporcionar la herramienta más sencilla con la que "cortar y pegar" fragmentos del ADN. Su potencial es enorme: desde corregir errores asociados a enfermedades a crear plantas más resistentes para el cultivo.

Pero el idilio que vive la comunidad científica con esta tecnología se ve empañado por una limitación: CRISPR-Cas9 actúa como unas tijeras que cortan la famosa doble hélice del ADN, lo que a veces puede desencadenar cambios no deseados en las letras o bases (A, T, G, C) que escriben genoma. De sortear esos "efectos secundarios" depende el poder trasladar la técnica con total seguridad a ensayos con humanos.

Una nueva tecnología de edición genética, que se presenta hoy en la revista científica Nature, supone un avance más en su perfeccionamiento. La técnica, que han denominado editor 'prime' o de excelencia, vendría a cambiar la estrategia de "cortar y pegar" por un sistema de edición de textos -"buscar y reemplazar"- de tal precisión, que en teoría podría corregir alrededor del 89% de las variantes genéticas humanas asociadas con enfermedades.

El bioquímico David Liu, del Instituto Broad -perteneciente a la Universidad de Harvard y el Instituto Tecnológico de Massachusetts- es el primer autor de este avance. Liu es también el artífice de un intento previo por mejorar CRISPR, los 'editores de bases', de los que parte este último hallazgo.

EL 'CORRECTOR ORTOGRÁFICO' DEL GENOMA

"Si CRISPR son las tijeras, los editores de base serían el lápiz: en lugar de cortar la doble hélice, convierten una letra del ADN en otra, sin llegar a romper la doble cadena, lo que permite corregir los principales tipos de mutaciones de forma eficiente, pero no todas. El editor 'prime' supondría el sistema de 'búsqueda y sustitución' de un procesador de texto; permite realizar directamente mutaciones puntuales específicas, inserciones y eliminaciones de una sola letra precisas y combinaciones de estas, también sin tener que romper la doble cadena", explica Liu.

La técnica podría evitar enfermedades como la anemia falciforme o la enfermedad de Tay Sachs.

La gran innovación de esta técnica 'prime' consiste en la fusión de la proteína Cas9 -que es la encargada de cortar el ADN en el sistema de edición 'clásico'- con una enzima de transcriptasa inversa -molécula que genera ADN a partir de ARN- y en la modificación de la guía de ARN para que a la vez que localiza el sitio que busca editar, actúe de molde para corregir la mutación. De esta forma, se evita la rotura de doble cadena.

Los científicos han probado la técnica con más de 175 ediciones genéticas en células humanas, incluida la corrección del error que causa la anemia de células falciformes y la enfermedad de Tay Sachs, una alteración que afecta al cerebro. Según exponen en el artículo, la técnica es muy eficiente y produce menos "efectos secundarios" que la clásica CRISPR-Cas9.

Liu espera que a partir de las próximas semanas, una vez hecho público su trabajo, investigadores en todo el mundo intenten replicar la técnica que, de momento, solo se ha probado 'in vitro'.

Así lo destaca el genetista y científico del Centro Nacional de Biotecnología (CNB) Lluís Montoliu, para quien la prudencia es obligada en noticias como este avance hasta que los resultados se reproduzcan 'in vivo' y en todo tipo de organismos. No obstante, y dejando a un lado las posibles aplicaciones clínicas, Montoliu se muestra entusiasmado con este "cambio revolucionario" que se produce en la técnica del CRISPR, y que viene de la mano de un equipo muy prestigioso.

En ello coincide, el investigador en Biología Sintética de la Universitat Pompeu Fabra (UPF), Marc Güell, que también confía en que los resultados "de este grandísimo trabajo" se confirmarán con nuevos estudios. Güell considera que si bien el CRISPR-cas9 clásico funciona muy bien "para romper o inactivar genes", el editor 'prime' parece "bastante superior para corregir" errores genéticos. Y, además, "potencialmente, es más seguro" al evitar la rotura de doble cadena de ADN.

Fuente: https://www.elmundo.es/ciencia-y-salud/salud/2019/10/21/5dadca6cfc6c8367128b45bf.html

Una nueva técnica modifica el ADN humano con precisión récord

El método podría corregir el 89% de las 75.000 variantes genéticas asociadas a enfermedades, según sus autores

El químico estadounidense David Liu, de la Universidad de Harvard. En vídeo, charla TED en la que explica cómo se pueden evitar las enfermedades genéticas. FOTO: CASEY ATKINS  

Al químico californiano David Liu le prohibieron la entrada en el casino del hotel MGM Grand, en Las Vegas, cuando tenía 29 años. Ganaba demasiado dinero apostando en la mesa del blackjack, el juego de cartas en el que hay que sumar una puntuación lo más cercana a 21, pero sin pasarse. Triunfaba utilizando “matemáticas simples”, según aseguró por entonces en una entrevista con la revista de su universidad, la de Harvard, en EE UU. Hoy, Liu es uno de los mejores científicos del planeta. Y acaba de descubrir una nueva técnica para modificar con una precisión sin precedentes la información genética de los seres vivos.


Las células humanas tienen su manual de instrucciones escrito con cuatro letras (ATTGCTGAA…) en dos metros de ADN plegados de manera asombrosa. Las herramientas de edición genética, como la técnica CRISPR que ha revolucionado los laboratorios desde 2012, son capaces de buscar una secuencia concreta de letras y cortarla de manera específica con una especie de tijeras moleculares, insertando nueva información como si fuera un procesador de textos. El problema es que, a menudo, la operación falla y se generan mutaciones no deseadas. Como resultado, la mayor parte de las 75.000 variantes genéticas humanas asociadas a enfermedades no se pueden corregir actualmente en el laboratorio, según los cálculos del equipo de Liu. Su método, afirman, puede reparar el 89%.

"Es una propuesta disruptiva que obligará a revisar las posibilidades terapéuticas de la edición genética", opina el genetista Lluís Montoliu

La técnica, bautizada prime editing (“edición de calidad”), es “elegante y fascinante”, en palabras del genetista Lluís Montoliu, del Centro Nacional de Biotecnología, en Madrid. “Estamos ante una propuesta disruptiva, algo nuevo, que no existía y que obligará a revisar las posibilidades terapéuticas derivadas de la edición genética”, celebra. El equipo de Liu publica hoy en la revista Nature los resultados de 175 experimentos en células humanas en el laboratorio, incluyendo la corrección de las causas genéticas de trastornos como la anemia de células falciformes y la enfermedad de Tay-Sachs.

En una célula, las instrucciones contenidas en el ADN se traducen a otro lenguaje, el ARN, como paso intermedio para dirigir la fabricación de proteínas, por ejemplo la hemoglobina que transporta el oxígeno en la sangre o los anticuerpos que defienden al organismo del ataque de virus y bacterias. En la técnica CRISPR habitual, los científicos diseñan una molécula de ARN complementaria a la secuencia de ADN que quieren editar y añaden una proteína Cas9, que actúa como unas tijeras. Esta máquina molecular es capaz de encontrar el tramo de ADN deseado y cortarlo, añadiendo si es preciso otro fragmento de ADN con nueva información sintetizada por los científicos.

La estrategia de David Liu es diferente. El californiano, según explica Montoliu, ha inventado “una nueva proteína quimérica”, que utiliza una variante de las tijeras Cas9 capaz de cortar una sola de las dos cadenas que forman la característica doble hélice del ADN, evitando así mutaciones indeseadas.

Para dirigir su máquina molecular a un lugar concreto del genoma, Liu utiliza una guía de ARN y “nada menos que una transcriptasa reversa, una proteína que usan fundamentalmente los virus para copiar su ARN en ADN, invirtiendo el flujo canónico de la información genética, que parte del ADN y se copia a ARN, para acabar convirtiéndose en una proteína”, detalla Montoliu. “La guía de ARN en este caso se extiende y tiene un extremo nuevo, más largo, que es usado como molde por la transcriptasa reversa para copiar nuevo ADN con la secuencia correcta, con la mutación corregida”, añade el investigador. El prime editing escribe nueva información genética directamente en el genoma.

“Se necesita mucha más investigación en una amplia variedad de tipos celulares y organismos para entender mejor el prime editing y perfeccionarlo”, reconoce el equipo de Liu en su publicación en la revista Nature. Montoliu también es cauto, a la espera de que otros laboratorios del mundo ensayen la nueva herramienta. “Esa será la prueba del nueve que nos dirá si este procedimiento innovador para editar genomas va a tener posibilidades y recorrido terapéutico o si se va a quedar como una más de las decenas de propuestas con variantes alternativas de CRISPR que conocemos cada semana”, zanja.

“Un avance fascinante”
El año pasado nacieron en China los dos primeros bebés cuyo genoma fue modificado para que fuesen inmunes al virus del sida. Este avance logrado por el polémico científico He Jiankui fue recibido con alarma por la comunidad científica porque la técnica de edición genética CRISPR aún no es perfecta y puede generar mutaciones no deseadas en otras partes del genoma. El equipo de Liu ha demostrado en líneas celulares de laboratorio que el prime editing genera menos errores de edición en los lugares a los que va dirigido, aunque no ha analizado si hay errores fuera de sitio, advierte Hilary Sheppard, bióloga molecular de la Universidad de Auckland (Australia) en opiniones recogidas por Science Media Centre. “Este es un avance fascinante que podría solucionar algunos de los problemas actuales de la edición genética, aunque aún queda tiempo hasta demostrar que puede corregir errores en el tipo de células esperado y en contextos clínicos”, explica la investigadora.

Fuente: https://elpais.com/elpais/2019/10/20/ciencia/1571597827_436234.html

MOXIe tomó medidas para garantizar la 'seguridad' de los resultados del ensayo, dicen los ejecutivos de Reata Pharmaceuticals en la entrevista

MOXIe, el estudio de Fase 2 de omaveloxolona oral (omav), es ahora el primer ensayo que muestra beneficios neurológicos significativos en una amplia población de pacientes con ataxia (FA) de Friedreich, anunció Reata Pharmaceuticals la semana pasada.

Su hallazgo principal fue  una mejora de 2.40 puntos en la escala de calificación de ataxia de Friedreich modificada (mFARS) en 82 pacientes sin  pie cavo (una deformidad del pie) después de casi un año de tratamiento.

Llamaron a este cambio mFARS potencialmente histórico, y señalaron que  también desafía la historia natural de la enfermedad. FA no ha aprobado un tratamiento dirigido porque ninguna terapia de investigación previa fue capaz de mostrar una desaceleración significativa  en el empeoramiento de la enfermedad y una recuperación parcial de la función neurológica en los participantes del ensayo.

En una entrevista reciente con Ataxia News de Friedreich  y en un webcast de la compañía  , los ejecutivos de Reata detallaron las medidas tomadas en el juicio MOXIe  que ayudaron a que fuera un éxito.

Aquí, hablan sobre los pasos dados para garantizar la confiabilidad, la confiabilidad, de los beneficios medidos y su aplicabilidad a una amplia gama de pacientes. También hablan con la seguridad de omav.

"MOXIe fue el estudio de intervención global más grande jamás realizado en FA y fue el primero en demostrar una mejora estadísticamente significativa en la función neurológica en pacientes con FA ... un beneficio clínicamente significativo", dijo Warren Huff, presidente y CEO fundador de Reata.

Una gran pregunta, al menos un año después de ser respondida, es si los reguladores de la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. Y las agencias de otros lugares estarán de acuerdo. Huff y otros científicos de Reata han dicho que planean reunirse "pronto" con estos reguladores, comenzando con la FDA, para comenzar un proceso de aprobación.

Pero, como agregó Huff, " creemos que [omav] tiene el potencial de convertirse en la primera terapia aprobada por la FDA para esta enfermedad".

Limitar la 'variabilidad', garantizar la seguridad
Consideradas "plantas de energía" celulares, las  mitocondrias  producen menos energía de lo normal para las células en pacientes con FA.  Esta falta  parece explicar la falta de coordinación, la debilidad muscular progresiva, la intolerancia al ejercicio y la fatiga que experimentan.

Las moléculas dañinas llamadas especies reactivas de oxígeno (ROS) también se acumulan en los tejidos de los pacientes, lo que lleva a un  estrés oxidativo que puede dañar o matar las células.

OMAV, según ha informado en una primera visión detallada de este ensayo , las obras de la activación de la proteína Nrf2 ,  y activando vías que pueden ayudar a resolver la neuroinflamación, la mala producción de energía, y el estrés oxidativo.

Esto llevó a Reata a lanzar MOXIe, un ensayo internacional de Fase 2 de dos partes (NCT02255435) de omav en 103 adolescentes y adultos, de 16 a 40 años, con un puntaje promedio de 40 mFARS al inicio del estudio (en una escala de 0-99) .

"Creo que un aspecto clave de este ensayo fue nuestra visión desde la primera parte del ensayo", cuyo objetivo era la seguridad, la tolerabilidad y el establecimiento de una dosis óptima, en la que confiaron los investigadores para la segunda parte fundamental del ensayo, dijo Colin Meyer, MD, director médico y vicepresidente ejecutivo de desarrollo de productos en Reata.

Por ejemplo, los pacientes interesados ​​tomaron dos "pruebas ... independientes [mFARS]" antes de que comenzara el estudio, dijo Meyer, en un esfuerzo por "limitar la variabilidad" y garantizar la fiabilidad. Para poder inscribirse en MOXIe, los puntajes mFAR de un paciente en estas pruebas tenían que estar dentro de los 4.5 puntos entre sí.

También se realizaron múltiples exámenes mFARS durante todo el ensayo, lo que ayudó a confirmar que "el efecto placebo había desaparecido y que cualquier efecto de entrenamiento se normalizó" y los investigadores "pudieron detectar una señal clara", agregó Meyer.

"Creemos que los resultados de mFARS son sólidos", dijo sobre la diferencia de 2,4 puntos observada en las puntuaciones de los pacientes tratados frente a los que recibieron placebo (una cápsula de 150 mg de omav o simulada, una vez al día) después de 48 semanas entre las personas sin pie cavo . los 82 pacientes que conformaron la población primaria del ensayo.

Entre todos los pacientes (aquellos con y sin  pie cavo ), se registró una mejora de mFARS de 1.93 puntos contra el placebo.

mFARS es un examen neurológico de cuatro secciones, evaluado por un médico, aceptado por la FDA como un juez relevante de la eficacia de omav, que mide una amplia gama de habilidades físicas, que incluyen hablar y tragar (función bulbar); uso de brazos, manos y piernas (coordinación de miembros superiores e inferiores); y la capacidad de pararse y caminar (estabilidad vertical).

A medida que avanza FA, mFARS aumenta un  promedio de uno o dos puntos al año . "Una vez que su puntaje alcanza aproximadamente 55-60, quedan en silla de ruedas y ya no pueden caminar", dijo Meyer.

"Nuestro ensayo fue exitoso porque el efecto del tratamiento fue mayor" que cualquier efecto placebo, "y demostró no solo la desaceleración de la progresión sino la mejora en los pacientes tratados con omav desde el inicio", dijo Meyer.

Este cambio de 2.4 mFARS fue  "estadísticamente significativo", agregó, con un valor p de 0.014.

De hecho, entre estas 82 personas, "los pacientes tratados con omav experimentaron una mejoría media en mFARS de -1.55 puntos desde el inicio [inicio del estudio], mientras que los pacientes tratados con placebo experimentaron un empeoramiento medio en mFARS de + 0.85 puntos desde el inicio". Los puntajes crecientes de mFAR indican una mayor discapacidad).

Otro aspecto crítico destacado por los ejecutivos de Reata fueron las mejoras en "la forma en que los pacientes informaron cómo se sentían o funcionaban".

En concreto, una mayor sensación de bienestar entre la gente en OMAV se observó en  las Actividades de la Vida Diaria (AVD) y la  impresión global del paciente del cambio encuestas (PGIC), que miden la percepción de la eficacia del tratamiento de los pacientes en función de sus capacidades para llevar a cabo todos los días tareas (como hablar y tragar, o pararse y caminar) e impresiones de cambios en su salud general. 

"Creemos que esos son aspectos críticos del paquete de datos en general", dijo Huff.

Seguridad y potencial de omav
Los efectos secundarios más comunes relacionados con el uso de omav, relacionados con las personas que recibieron un placebo en MOXIe,  fueron dolor de cabeza (37% de omav frente a 25% de placebo), náuseas (33% frente a 14%), aumento de las enzimas hepáticas (aminotransferasas, ALT y AST - ALT, 37% frente a 2%; AST, 22% frente a 2%), fatiga (22% frente a 14%) y dolor abdominal (22% frente a 6%).

Estos efectos secundarios "en general fueron de intensidad leve a moderada", dijo Meyer, y omav "generalmente se informó que era bien tolerado".

Solo un pequeño número de pacientes abandonó el estudio debido a los efectos secundarios: 8% en el grupo omav y 4% en el placebo.

"En particular, el 98% de los pacientes elegibles [aquellos en MOXIe, parte 2] eligieron inscribirse en la fase de extensión del ensayo", un estudio de eficacia y seguridad a largo plazo, ahora en curso, donde todos serán tratados con omav.

"Creemos que es un número notablemente alto y demuestra" tanto interés en el tratamiento como su tolerabilidad, agregó Meyer.

No se observaron nuevas señales de seguridad, dijo, y los eventos adversos graves fueron "esporádicos" y se limitaron a los "esperados generalmente en pacientes con FA": tres en los grupos omav y placebo cada uno, con dos eventos adversos adicionales en pacientes omav alrededor de la semana 50, o aproximadamente dos semanas después de su tratamiento final.

Las enzimas hepáticas elevadas , o  aminotransferasas, pueden indicar inflamación o daño en las células hepáticas. Pero tales aumentos también son parte del mecanismo de acción de omav, y la evidencia indicó que este aumento fue "claramente un efecto farmacológico y no asociado con una lesión", dijo Meyers.

"Creemos que están relacionados con la restauración de la función mitocondrial porque estas enzimas juegan un papel importante en la producción de energía celular", dijo. " En apoyo de esto, los cambios en ALT en la cuarta semana en MOXIe se correlacionaron significativamente con las mejoras en mFARS en la semana 48". Se informó un aumento en estas enzimas en el hígado, los riñones, los músculos y otros tejidos.

Una complicación común y grave de la FA es  la enfermedad cardíaca , una de las principales causas de muerte del paciente, pero el ensayo no buscó cambios en el tejido muscular debido a las "evaluaciones más sofisticadas" que requerirían.

Más bien, como la mayoría de los ensayos, buscó el impacto en el estado cardiovascular de los pacientes, y Meyer señaló que aproximadamente la mitad de los pacientes con MOXIe inscritos tenían miocardiopatía o enfermedad del músculo cardíaco. "Hicimos ECG (ecocardiogramas) y notablemente no vimos efectos adversos ... en el corazón", dijo.

En su transmisión por Internet, Reata también informó que los eventos adversos cardíacos y vasculares fueron bajos en general y "redujeron aún más en el grupo omav".

"Probablemente tendríamos que hacer una imagen de resonancia magnética del corazón en un ensayo separado para comprender realmente cómo puede beneficiarse", dijo Meyers en la entrevista.

Por ahora, Reata se está preparando para una reunión esperada con funcionarios de la FDA como un primer paso para preparar una solicitud de aprobación, y para continuar trabajando estrechamente con FARA, a la que llamó un "excelente socio".

Y está buscando ver qué otras enfermedades, también relacionadas con problemas con la energía celular (mitocondrias), que el omav podría tratar, como el Parkinson , el Alzheimer , la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), la enfermedad de Huntington y la epilepsia.

"Planeamos desarrollar Omav clínicamente para una o más de estas enfermedades", dijo Huff.

Ana Peña, PhD

Fuente: https://friedreichsataxianews.com/2019/10/21/moxie-trial-steps-designed-to-ensure-reliability-results-reata-executives-interview/??utm_medium=desktop-push-notification&utm_source=Notifications&utm_campaign=OneSignal

'Mucho trabajo preliminar' detrás de los sólidos resultados de MOXIE Trial, dicen ejecutivos de Reata Pharmaceuticals en una entrevista

MOXIe, el estudio de Fase 2 de omaveloxolona oral que puede resultar fundamental para que se convierta en el primer tratamiento dirigido aprobado para la ataxia de Friedreich (FA), logró mostrar beneficios significativos para los pacientes debido a años de "trabajo preliminar" establecido por un grupo de pacientes e investigadores en Reata Pharmaceuticals , dijeron ejecutivos de la compañía.

Los resultados de los ensayos de primera línea,  anunciados esta semana, mostraron que casi un año de tratamiento diario con omaveloxolona, ​​ampliamente llamado omav, condujo a una mejora de 2.40 puntos en la escala de calificación de ataxia de Friedreich modificada (mFARS), un primer hallazgo que desafía la naturalidad de la enfermedad. historia. O mav no solo detuvo el empeoramiento de la enfermedad, sino que también ayudó a los pacientes a recuperar algunas funciones neurológicas.

Reata anunció planes para reunirse "pronto" con funcionarios de la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU., Y probablemente aquellos en Europa y en otros lugares, antes de solicitar que omav sea aprobado para tratar la FA en los EE. UU. Y en el extranjero. También está estudiando la posibilidad de abrir un programa de acceso temprano en los EE. UU.

¿Cómo tuvo éxito MOXIe, proporcionando pruebas sólidas de beneficio, donde otros ensayos han fallado?

"Creo que es la intersección de muchas bases establecidas por FARA ", dijo en una entrevista con Ataxia News de Friedreich la Alianza de Investigación de Ataxia de Freidreich, Warren Huff, presidente y CEO fundador de Reata . 

“Han recopilado datos de registro de más de 1,000 pacientes durante muchos años, por lo que tenían una buena idea de la historia natural [de FA y] ... patrocinó investigaciones que identificaron el objetivo de nuestro medicamento. "El grupo también trabajó en estrecha colaboración con los reguladores de la FDA para establecer esquemas para un diseño de prueba", dijo Huff.

Paralelamente, “ estábamos desarrollando una farmacología muy poderosa para abordar estas enfermedades mitocondriales e inflamatorias. ... Todo se unió ".

Nrf2 y su papel en las mitocondrias

Una de las razones por las que omav muestra una clara capacidad para ayudar a los pacientes es porque " se sabe que las vías que enciende en pacientes con FA están desreguladas", dijo  Colin Meyer, MD, director médico y vicepresidente ejecutivo de desarrollo de productos de Reata .

“Hasta ahora ha sido muy difícil afectar la FA. Todos los medicamentos anteriores que se han probado no han funcionado ".

Si bien no está completamente claro por qué las mutaciones en el gen de la frataxina ( FXN ) conducen a la FA, los científicos creen que dentro de las células del paciente, las  mitocondrias  (“plantas de energía” celulares) dejan de producir energía como deberían y se ven dañadas por el estrés oxidativo.

La frataxina es una proteína mitocondrial involucrada en la fabricación de conjuntos de hierro, llamados grupos de hierro-azufre (Fe-S)  , que son necesarios para activar las enzimas involucradas en la producción de energía (en forma de ATP) dentro de las mitocondrias.

En los pacientes con FA, hay una escasez de frataxina dentro de las células y, por lo tanto, el hierro no se puede cargar en esas enzimas, lo que interrumpe la producción de energía.

Otra consecuencia es la acumulación de hierro libre, lo que resulta en la acumulación de moléculas dañinas llamadas especies reactivas de oxígeno o ROS. Estos radicales libres pueden provocar estrés oxidativo que daña y mata las células.

En el cerebro, la médula espinal y los músculos, las células tienen altas demandas de energía que pueden hacerlas particularmente vulnerables a problemas de suministro de energía y daño oxidativo, y posiblemente explicar los signos y síntomas de la FA.

Omav funciona estabilizando y activando Nrf2 , un factor de transcripción conocido por sus efectos protectores contra el daño oxidativo y para ayudar a resolver la inflamación. (Los factores de transcripción son proteínas que regulan la expresión de varios genes).

Ayuda a resolver la inflamación al normalizar la función mitocondrial, aumentar la producción de energía, desencadenar antioxidantes y suprimir las señales proinflamatorias.

Pero, ¿cómo la activación de Nrf2 conduce a cambios en la salud neurológica de los pacientes?

Cuando el cuerpo responde a un insulto, explicó Huff, las mitocondrias dejan de usar oxígeno rápidamente para producir energía y en su lugar lo liberan como ROS para desencadenar una inflamación que está sanando. Pero cuando ya no se necesita una respuesta inflamatoria, esa respuesta debe cerrarse.

"Se cree que Nrf2 evolucionó para ser el interruptor que cambia las cosas a la homeostasis, o normal", dijo Huff. "Restaura la mitocondria a la producción de ATP".

Los investigadores que trabajan en la ataxia de Friedreich vieron que "la disfunción mitocondrial, el alto estrés oxidativo y la inflamación crónica junto con la supresión de Nrf2" eran comunes en los pacientes. La idea entonces "era bastante simple", dijo Huff. "Si podemos reactivar la fuerza bruta Nrf2 farmacológicamente, podemos restaurar la función mitocondrial y disminuir la inflamación".

Utilizando modelos de células animales y humanas, los científicos de Reata confirmaron que la producción de Nrf2 inducida por omav podría  restaurar la función mitocondrial , proteger contra el daño oxidativo y reducir la inflamación .

mFARS y otros primeros pasos esenciales

Huff y Meyer también atribuyen un diseño de ensayo cuidadoso, un estudio respaldado por FARA y la elección de mFARS  (la Escala de Calificación de Ataxia de Friedreich modificada) como una medida primaria de beneficio para el éxito de MOXIe.

MOXIe fue un ensayo de Fase 2 de dos partes ( NCT02255435 ) sobre la seguridad, efectividad y farmacodinámica de omav (sus efectos y mecanismo de acción) en adolescentes y adultos, de 16 a 40 años.

En su  primera parte de 12 semanas  en 69 pacientes , los investigadores determinaron la dosis óptima de omav y obtuvieron información clave sobre la mejor manera de cuantificar la progresión de la enfermedad y potenciar su estudio.

Trabajando con FARA y la FDA, también recopilaron la información necesaria para dar forma a una segunda parte más sólida, de un año y fundamental   que incluía  "múltiples enfoques para tener datos que serían sólidos", dijo Meyer.

Sus 103 pacientes recién inscritos fueron asignados aleatoriamente a omav a 150 mg, o cápsulas de placebo, una vez al día durante 48 semanas. Luego, como en épocas anteriores a lo largo del estudio, se usó mFARS, un examen neurológico de cuatro secciones y evaluado por un médico aceptado por la FDA como una medida relevante de la eficacia de omav, para determinar el beneficio contra el placebo.

Los pacientes en la población primaria del ensayo (82 personas sin pies con arco alto o pie cavo ) mostraron una mejora significativa en los síntomas musculares y neurológicos, lo que corresponde a una reducción de 2.4 puntos en sus   puntajes mFARS en comparación con el placebo.

mFARS, una versión modificada de FARS, se basa únicamente en medidas de las capacidades físicas de los pacientes , que incluyen hablar y tragar (función bulbar); uso de brazos, manos y piernas (coordinación de miembros superiores e inferiores); y la capacidad de pararse y caminar (estabilidad vertical). Sus medidas abarcan una escala de 0 a 99, con puntuaciones más altas que representan una enfermedad más grave.

"Si no fuera por todo lo que hizo FARA para proporcionar fondos para el estudio de historia natural para demostrar que los puntajes de mFARS son clínicamente relevantes y qué cambio es clínicamente significativo, tal vez no hubiéramos podido realizar el ensayo", dijo Meyer.

Siete de los investigadores de MOXIe fueron autores de un importante estudio sobre la historia natural de FA que FARA apoyó, señalaron los ejecutivos de Reata .

En ese estudio, se siguió a una población general de 812 pacientes durante cinco años,  y sus datos se usaron para determinar las tasas de progresión de la enfermedad, identificar medidas sensibles y predictores de progresión, y generar cálculos de potencia para ensayos clínicos.

También estableció que mFARS demostró una sensibilidad tan buena como FARS para cuantificar los cambios en la función neurológica a lo largo del tiempo, y se correlacionó bien con cómo los pacientes se sentían acerca de su capacidad para funcionar en la vida diaria.

A medida que los pacientes con FA perdieron la función, se observó que sus mFARS aumentaban en un promedio de 1 a 2 puntos cada año en el estudio; Por lo general, a las personas se les diagnostica puntajes de entre 25 y 35.

"Una vez que su puntaje alcanza aproximadamente 55-60, quedan en silla de ruedas y ya no pueden caminar, y desafortunadamente los pacientes mueren una vez que sus puntajes se acercan al extremo superior del rango", dijo Meyer en un seminario web de Reata  que acompañó la presentación de los resultados de MOXIe .

Las mejoras en la función neurológica que se midieron con mFARS en MOXIe también coincidieron con una mayor sensación de bienestar reportada por los pacientes en las encuestas realizadas: las Actividades de la vida diaria (ADL) y la Impresión global de cambio del paciente (PGIC).

Estos puntos finales secundarios se incluyeron "para determinar si los cambios en la función neurológica, según lo determinado por el mFARS y evaluado por el investigador", coincidía con cómo los pacientes pensaban "se sentían o funcionaban", dijo Meyer.

Se observó una mejor coordinación específicamente en una caída del 65% en la frecuencia de caídas entre los pacientes tratados y que, junto con las respuestas dadas en ADL y PGIC, "sugieren que el omav podría estar teniendo un impacto en la vida diaria de estos pacientes", agregó. .

Tanto Meyer como Huff se negaron a profundizar en más detalles sobre los hallazgos de los ensayos, diciendo que serían presentados en la conferencia científica el próximo año y detallados en una futura publicación.

Valores p e historia natural

Dado que las personas con ataxia de Friedreich progresan en su enfermedad a un ritmo bastante rápido, de 1 a 2 puntos mFAR cada año, los resultados del ensayo MOXIe parecen especialmente fuertes.

Pero, ¿qué significa una mejora de 2.4 mFARS y por qué es estadísticamente significativa?

Por un lado, un cambio de un punto "es muy significativo", dijo Meyer. Por otro lado, está el "valor p" de 0.014 que corresponde a ese cambio.

El valor P es una medida estadística que indica las posibilidades de equivocarse al decir que dos condiciones son diferentes, en este caso, omav versus placebo.

Por lo tanto, un valor p más pequeño proporciona evidencia más sólida de que estas diferencias son verdaderas (es decir, omav es mejor que el placebo) y ningún valor atípico importante confunde el efecto. Normalmente, un valor p por debajo de 0.05 se acepta como significativo.

Es importante tener en cuenta que los valores p admiten diferencias en los datos, pero no son  medidas de "significado clínico".

Más bien, clínicamente relevante es el hecho de que "los pacientes tratados con omav durante 48 semanas recuperaron una cantidad de función que generalmente se pierde en el transcurso de un año", como dijo Meyer.

"En nuestro ensayo, los pacientes con placebo empeoraron por un punto y los pacientes tratados con medicamentos no solo no [empeoraron], sino que recuperaron la función", agregó.

También impresionante: según el estudio sobre la historia natural de FA y mFARS, más de 1,290 pacientes (entre 16 y 40 años) necesitarían ser seguidos durante más de un año para capturar una reducción del 50% en el empeoramiento de 1 a 2 puntos en la progresión de la enfermedad ellos experimentarían.

En MOXIe, la mejora de 2.4 observada se capturó en las medidas de mFARS tomadas a las 48 semanas en 82 pacientes, aquellos sin pie cavo , porque esta deformidad del pie limita su capacidad para completar las pruebas de mFARS. Aún así, la población general de pacientes (con y sin pie cavo) experimentó una mejora de 1,93 puntos en mFARS frente al placebo.

Ese estudio de 2016 también estimó que 2,000 pacientes necesitarían ser estudiados durante dos años para mostrar una diferencia en ADL.

"En realidad, fue bastante profundo que pudimos mostrar una diferencia significativa en la AVD con solo alrededor de 82 pacientes", dijo Meyer.

Que hay por delante

El enfoque de Reata ahora es reunirse con la FDA y posiblemente otros reguladores, y explorar la posibilidad de un  programa de acceso ampliado .

Un punto de discusión será si los niños menores que los inscritos en MOXIe podrían ser elegibles para omav, en caso de que se apruebe. "Los pacientes suelen ser diagnosticados entre las edades de 10 a 15 hasta 20, por lo que hay un número significativo ... menores de 16 años", dijo Meyer. "Esa es una razón por la que debemos tratar con la FDA lo antes posible".

Pero si las dosis tendrían que ajustarse para edades más jóvenes y cuerpos más pequeños es una pregunta. " Si necesitamos datos adicionales, intentaríamos recopilarlos lo antes posible", dijo.

“ Estamos muy entusiasmados con los resultados. Teníamos muchas esperanzas y sentimos que nuestra prueba probablemente sería exitosa ”, agregó Meyer. " Trabajaremos estrechamente con FARA y los investigadores a medida que avancemos".

Ana Peña, PhD

Fuente: https://friedreichsataxianews.com/2019/10/18/moxies-omav-success-lot-of-groundwork-reata-interview/??utm_medium=desktop-push-notification&utm_source=Notifications&utm_campaign=OneSignal

Solo un 54% de fármacos huérfanos autorizados se comercializan en España

Un informe recoge los datos de acceso en nuestro país a los medicamentos huérfanos

Aurora Berra de Unamuno, presidenta de Aelmhu

La Asociación Española de Laboratorios de Medicamentos Huérfanos y Ultrahuérfanos (Aelmhu) ha presentado los datos de acceso en España a los medicamentos huérfanos autorizados por la Agencia Europea del Medicamento (EMA).

Los datos muestran que solo un 54 por ciento de los medicamentos huérfanos con autorización de comercialización de la Unión Europea son comercializados finalmente en España, es decir, 58 de 108.

Además, en base a estos datos, el tiempo transcurrido desde la asignación de Código Nacional hasta la comercialización efectiva ha empeorado en 3,8 meses más (media) y 3,5 meses más (mediana), en comparación con el dato de 2018. No obstante, a pesar de ese incremento, a fecha de septiembre de 2019 se han comercializado más medicamentos huérfanos (10) que en todo el año 2018 (8).
Hasta septiembre de 2019 se han comercializado más medicamentos huérfanos que en todo el año 2018

Otra de las conclusiones obtenidas está relacionada con el número de medicamentos huérfanos autorizados por la EMA que obtienen Código Nacional (CN) en España. En este sentido, de los 97 medicamentos que tienen asignado CN, solo se comercializan 58, lo que supone un 60 por ciento de los mismos.

Por otra parte, si diferenciamos entre medicamentos oncológicos y no oncológicos, el 29 por ciento de los medicamentos huérfanos autorizados en Europa son oncológicos y, en España, supone el 38 por ciento de los medicamentos comercializados.

En cuanto al tiempo que transcurre entre la obtención del Código Nacional y la comercialización, este "es ligeramente superior para los medicamentos huérfanos no oncológicos, aunque no supone una variación significativa", explican desde la asociación.

Esta iniciativa de Aelmhu se encuadra en el trabajo de la asociación en el ámbito de la difusión de información y puesta en valor de los medicamentos huérfanos. "Buscamos facilitar toda la información posible con respecto a la situación de acceso a los medicamentos huérfanos en España, con el objetivo de lograr un mejor conocimiento sobre el contexto de las enfermedades raras y sus tratamientos en nuestro país", ha señalado la directora ejecutiva de Aelmhu, Rosabel Arce.

Esta información, además, “también la hemos compartido con los actores implicados en la materia, tratando de contribuir al trabajo de difusión y concienciación, así como manteniendo el compromiso con la investigación y el desarrollo de los tratamientos”, añade. Además, la asociación “quiere visibilizar a todas aquellas personas con enfermedades raras, de cara a ayudar a mejorar la situación de los pacientes y su acceso a los tratamientos disponibles”, ha concluido Arce.

Fuente: https://www.redaccionmedica.com/secciones/industria/solo-un-54-de-farmacos-huerfanos-autorizados-se-comercializan-en-espana-7614

El ensayo MOXIe de Omaveloxolona muestra un beneficio significativo para los pacientes con Ataxia de Friedreich, informa Reata Pharmaceuticals

Los resultados principales del ensayo MOXIe de Reata Pharmaceuticals  muestran que casi un año de tratamiento con la terapia oral de investigación omaveloxolona (RTA 408) es bien tolerado y conduce a beneficios significativos en la función neurológica en pacientes con ataxia (FA) de Friedreich , cumpliendo la Fase 2 objetivo principal del juicio.

En comparación con el placebo, el tratamiento diario con cápsulas de omaveloxolona condujo a una mejora de 2,40 puntos en la escala de calificación de ataxia de Friedreich modificada (mFARS)  , una escala para medir la progresión de la enfermedad FA avalada por la FDA  , después de 48 semanas.

En contraste, los puntajes mFARS aumentan (empeoran) en un promedio de 1 a 2 puntos cada año en pacientes no tratados en la historia natural de esta enfermedad.

Reata Pharmaceuticals anunció planes, basados ​​en estos resultados, para solicitar que se apruebe la omaveloxolona para tratar la ataxia de Friedreich en los EE. UU. Y en el extranjero. Si las autoridades reguladoras están de acuerdo, la omaveloxolona se convertiría en el primer tratamiento dirigido de la enfermedad.

"Los resultados de MOXIe representan un momento verdaderamente histórico para los pacientes, familias y cuidadores que comprenden la comunidad de ataxia de Friedreich " , dijo en un comunicado de prensa Ronald Bartek, presidente de la Alianza de Investigación de Ataxia de Friedreich (FARA), que apoyó el ensayo. . "Esperamos continuar la asociación Reata-FARA mientras trabajamos en busca de la aprobación de la primera terapia de FA".

MOXIe fue un ensayo clínico de Fase 2, aleatorizado y controlado con placebo de dos partes ( NCT02255435 ) para evaluar la seguridad, efectividad y farmacodinámica de omaveloxolona (sus efectos y mecanismo de acción) en jóvenes y adultos con FA (edades 16-40).

En la primera parte del ensayo, 69 pacientes (edades 16-37; edad media, 25.6) recibieron dosis orales crecientes (entre cápsulas de 5 y 300 mg) una vez al día durante 12 semanas para determinar la mejor dosis para la segunda parte.

Los resultados mostraron que la omaveloxolona funcionó de manera que coincidía con su mecanismo de acción esperado, con mejoras en la función muscular y neurológica que se ven mejor con una dosis diaria de 160 mg.

En su segunda parte, MOXIe inscribió a 103 pacientes en 11 sitios de estudio en los EE. UU., Europa y Australia, convirtiéndose en el mayor ensayo clínico global realizado en FA hasta la fecha. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a omaveloxolona en cápsulas de 150 mg o placebo una vez al día.

El tratamiento con omaveloxolona cumplió su objetivo primario o objetivo de eficacia. A las 48 semanas, los pacientes que tomaron omaveloxolona experimentaron un alivio estadísticamente significativo en los síntomas musculares y neurológicos, lo que corresponde a una reducción de 2.4 puntos en las puntuaciones de mFARS en comparación con el placebo.

mFARS es una escala de calificación neurológica evaluada por un médico que se utiliza para medir la progresión de la FA y es  aceptada por la FDA para evaluar la eficacia de la omaveloxolona. Evalúa el habla y la deglución, la coordinación de las extremidades superiores e inferiores y las habilidades para pararse y caminar. Las puntuaciones más altas de mFARS representan una enfermedad más grave.

Desde el comienzo del estudio, los pacientes tratados con omaveloxolona experimentaron una reducción media de 1,55 puntos en la progresión de la enfermedad medida por mFARS, mientras que los que recibieron placebo tuvieron un aumento medio de la puntuación de 0,85 puntos. Los beneficios informados fueron "dependientes del tiempo", señaló Reata, lo que significa que aumentaron en el transcurso del tratamiento.

También se observó un beneficio para pacientes con pies de arco alto, una deformidad del pie (pie cavo , latín para "pie hueco"). Cuando se analizaron todos los pacientes del estudio, incluidos aquellos con pie cavo , el beneficio de omaveloxolona se pudo medir como una mejora de mFARS de 1.93 puntos contra el placebo.

La omaveloxolona también cumplió con éxito otras medidas secundarias de efectividad, informó Reata  en su lanzamiento.

Se descubrió que la omaveloxolona es generalmente bien tolerada y segura, con eventos adversos de leves a moderados. Los efectos secundarios más comúnmente asociados con su uso fueron dolor de cabeza, náuseas, aumento de los niveles de enzimas hepáticas (aminotransferasas), fatiga y dolor abdominal.

Los niveles sanguíneos altos de aminotransferasas (o transaminasas) son normalmente un signo de toxicidad hepática. Pero aquí, el aumento fue una consecuencia del funcionamiento farmacológico de la omaveloxolona y no se asoció con una lesión hepática, informó Reata. Se cree que estos niveles más altos están relacionados con la restauración de la función mitocondrial.

La tasa general de eventos adversos graves fue baja, con tres pacientes en cada grupo que informaron tales efectos secundarios. Cuatro (8%) pacientes con omaveloxolona y dos (4%) pacientes con placebo abandonaron el estudio debido a eventos adversos.

“Los pacientes que viven con la ataxia de Friedreich experimentan una pérdida devastadora y progresiva de la función neurológica. ... Creemos que los hallazgos de MOXIe anunciados hoy nos acercan a nuestro objetivo de proporcionar una terapia urgentemente necesaria a los pacientes con FA ", dijo Warren Huff, presidente y CEO de Reata.

"En nombre de todos en Reata, me gustaría expresar mi sincero agradecimiento a todos los pacientes, familias e investigadores que participaron en el estudio MOXIe".

Omaveloxolone está diseñado para funcionar activando Nrf2, un factor de transcripción que es capaz de restaurar la función mitocondrial, una vía fundamental de producción de energía dentro de las células que se daña en personas con FA. También se observó que reduce el estrés oxidativo y bloquea la inflamación en estudios preclínicos.

El tratamiento potencial fue desarrollado inicialmente por Reata en colaboración con AbbVie . Recientemente, Reata adquirió  derechos exclusivos y mundiales para desarrollar, fabricar y comercializar omaveloxolona.

Tanto la Administración de Drogas y Alimentos de los EE.UU.  (Food and Drug Administration)   (FDA) como la Comisión Europea han designado a la omaveloxolona como un medicamento huérfano para el tratamiento de la Ataxia de Friedreich.

Fuente: https://friedreichsataxianews.com/2019/10/15/topline-results-moxie-trial-omaveloxolone-show-significant-benefits-fa-reata-reports/

Nueva evidencia: Hacer ejercicio significa un cerebro más saludable a cualquier edad

El estado físico o su ausencia influyen en el modo en que funciona su cerebro y su mente, según un nuevo estudio.

Un nuevo estudio confirma los efectos positivos del ejercicio en la salud del cerebro.

Los jóvenes que hacen ejercicio tienen una materia blanca más saludable en sus cerebros y mejores capacidades de pensamiento que los que están fuera de estado, según un nuevo estudio a gran escala que investiga las relaciones entre la capacidad aeróbica y la salud del cerebro. Los descubrimientos sugieren que incluso cuando la gente es joven y supuestamente se encuentra en lo más alto de sus capacidades mentales, el estado físico —o su ausencia— influyen en el modo en que funciona su cerebro y su mente.

Ya tenemos una cantidad de evidencia persuasiva sobre el impacto positivo de la actividad aeróbica en el cerebro y la cognición. En experimentos animales, los ratones y las ratas que corren en ruedas o molinos producen más neuronas en sus cerebros que los animales sedentarios, y les va mejor en las pruebas de inteligencia y memoria de roedores. Del mismo modo, hay estudios en humanos que indican una fuerte relación entre actividad física, mayor volumen cerebral y mejores capacidades mentales que las personas con menor aptitud física o que rara vez hacen deporte.

Sin embargo, la mayor parte de estos estudios se enfocaba en personas de mediana edad o gente mayor, cuyos cerebros suelen empezara a contraerse con los años. Se cree que para ellos el ejercicio físico puede ayudar a hacer más lento el desgaste, manteniendo el tejido cerebral y su funcionamiento relativamente joven. Pero hasta ahora no se sabía con certeza si la actividad física podría a su vez estar relacionada con la estructura y el funcionamiento saludable del cerebro de gente joven.

Por lo tanto, para el nuevo estudio, que ha sido publicado el mes pasado en Scientific Reports, un grupo de científicos de la Universidad de Münster en Alemania decidió mirar dentro de los cráneos de un gran número de jóvenes adultos.

Empezaron revisando la información recogida por el Human Connectome Project, un esfuerzo colaborativo internacional que apunta a ayudar a mapear gran parte del cerebro humano para comprender su funcionamiento.

El ejercicio físico puede ayudar a hacer más lento el desgaste, manteniendo el tejido cerebral y su funcionamiento relativamente joven.

Como parte del proyecto, más de 1200 jóvenes varones y mujeres de los Estados Unidos acordaron recientemente que se les hicieran tomografías computadas especiales en sus cerebros, con el propósito de considerar la salud de la materia blanca del cerebro. La materia blanca está compuesta de las muchas conexiones entre neuronas y regiones cerebrales. Es esencialmente el cableado de comunicaciones del cerebro. (Las neuronas que trabajan constituyen la materia gris del cerebro).

Los voluntarios, que mayormente se encontraban entre los veinte y los treinta años, completaron a su vez numerosos cuestionarios acerca de su salud y sus vidas, pasaron por un control médico general, y una prueba de dos minutos sobre una cinta, método muy común para medir la aptitud aeróbica que consiste en caminar lo más rápido posible durante dos minutos, y cubrir la mayor distancia posible en ese tiempo.

Finalmente, atravesaron una serie de tests cognitivos, diseñados para cuantificar la capacidad de razonamiento y memoria de distintas maneras.

Un grupo de investigadores alemanes se reunió entonces con toda la información y empezó a considerarla, comparando la capacidad física con la capacidad cognitiva, la capacidad física con la salud de la materia blanca, y la salud de la materia blanca con la capacidad de pensamiento.

Los descubrimientos sugieren que incluso cuando la gente es joven y supuestamente se encuentra en lo más alto de sus capacidades mentales, el estado físico —o su ausencia— influyen en el modo en que funciona su cerebro y su mente.

Y descubrieron una serie de interesantes correlaciones. Los jóvenes saludables habían recorrido un espectro amplio de distancias en sus caminatas de 2 minutos. Algunos habían cubierto una distancia mucho menor que otros, convirtiéndolos en los menos aptos físicamente.

Estos jóvenes relativamente fuera de estado tuvieron resultados generalmente peores en las pruebas cognitivas y de memoria, descubrieron los científicos. Las tomografías de sus cerebros indicaban a su vez que la materia blanca era relativamente más débil y deshilachada que la de los jóvenes que habían recorrido una distancia mayor en esos dos minutos.

A mayor aptitud física, más robusta la materia blanca, y mejores resultados en pruebas cognitivas y de memoria.

Estas relaciones se mantuvieron intactas cuando los investigadores controlaron los índices de masa corporal, el estatus socioeconómico, edad, género, niveles de azúcar en sangre y presión arterial.

Básicamente, a mayor aptitud física, más robusta la materia blanca, y mejores resultados en pruebas cognitivas y de memoria.

Los investigadores se sorprendieron por la fuerza de estas asociaciones entre aptitud física, capacidad de pensamiento y salud de la materia blanca, dice el Dr. Jonathan Repple, psiquiatra e investigador neurocientífico en la Universidad de Münster, que supervisó el estudio.

“Ya existen algunos estudios publicados que consideran a la gente mayor”, su cerebro y su aptitud física, dice, “pero constatarlo en jóvenes fue bastante sorprendente”.

A mayor aptitud física, más robusta la materia blanca, y mejores resultados en pruebas cognitivas y de memoria.

El estudio ofrece apenas la instantánea de un momento en la vida de estos jóvenes, y sólo puede mostrar vínculos entre la aptitud física, la materia blanca y las capacidades cognitivas. No puede demostrar que la mayor aptitud física causó directamente un mejor funcionamiento del cerebros.

Tampoco midió ni indagó los hábitos de ejercicio, de modo que no está claro cuánto o qué tipo de ejercicio sería necesario si uno es joven y quiere mejorar su estado físico y además, potencialmente, robustecer la materia blanca y las capacidades cognitivas.

Repple dice que tiene planeado hacer experimentos para entender cómo distintos tipos de programas de ejercitación afectan la aptitud física y el cerebro en las personas de diferentes edades.

De todos modos, este estudio y otros sugieren que estar bien físicamente puede ser importante para la salud del cerebro más temprano de lo que muchos de nosotros podíamos suponer.

“Incluso a temprana edad, la aptitud física tiene efectos positivos no solamente en el cuerpo”, dice Repple, “sino también en la salud del cerebro y en su funcionamiento”.

Por Gretchen Reynolds ©The New York Times

Traducción: Andrés Kusminsky

Fuente: https://www.clarin.com/buena-vida/hacer-ejercicio-significa-cerebro-saludable-cualquier-edad_0_fhXPCyuh.html

¿Para qué sirven las técnicas de manipulación genética? ¿Cuáles son sus límites? Descúbrelo en el libro 'El ADN'

Los investigadores del CSIC Carmen Mora Gallardo y Karel H. M. van Wely explican el potencial de herramientas de edición de genes como CRISPR para curar enfermedades, pero también sus riesgos y limitaciones

Portada del libro El ADN
(Editorial CSIC-Los Libros de la Catarata)

Atrapar asesinos, resistir plagas o revertir enfermedades como el cáncer son algunos de los objetivos de las técnicas modernas de manipulación genética.

Aunque el concepto de ADN sea hoy de uso común, fue a mediados del siglo XX cuando James Watson, Francis Crick, Rosalind Franklin y Maurice Wilkins descubrieron su papel crucial en la formación de la vida y en la transmisión de material genético a las siguientes generaciones.

Tras años de experimentación dieron con su estructura molecular: una larga cadena de nucleótidos en forma de doble hélice que porta la información genética de todos los seres vivos.

En su libro El ADN (Editorial CSIC-Los Libros de la Catarata), Carmen Mora Gallardo y Karel H. M. van Wely, ambos investigadores del Centro Nacional de Biotecnología del CSIC, repasan  los principales hitos científicos que, durante las últimas décadas, han propiciado la actual revolución de la genética.

A lo largo de ocho capítulos, los autores explican las teorías de Mendel, que en 1866 formuló las leyes de la herencia genética, y los posteriores avances para entender el funcionamiento de la molécula de la vida. Entre ellos, las técnicas para cortar el ADN y facilitar su análisis (como el uso de enzimas de restricción y plásmidos presentes en bacterias); la creación del primer organismo transgénico artificial en 1973; la secuenciación del ADN para manipular fragmentos del mismo de manera independiente y controlada; o el proyecto Genoma Humano. Todo ello ya ha servido, entre otras cosas, para identificar las causas de muchas enfermedades hereditarias.

El repaso de Mora y Van Wely llega hasta el momento actual, marcado por un hallazgo que ha sido comparado con el descubrimiento de las vacunas o los antibióticos: la técnica CRISPR/Cas 9 de manipulación del ADN, una herramienta de corta y pega con la que es posible editar el genoma con una precisión hasta hace poco inimaginable, y que abre un sinfín de posibilidades a la ingeniería genética.

Ventajas y limitaciones de CRISPR

Como señalan los autores, CRISPR surge de los trabajos de Francis Mojica, investigador de la Universidad de Alicante que, al estudiar el mecanismo de defensa de las bacterias ante material genético exógeno (introducido por virus), exploró la posibilidad de usarlo como herramienta de edición genómica. Basado en la enzima Cas9 y una cadena de ARN guía, este sistema hace viable la edición del genoma de plantas, animales e incluso seres humanos.

Equipos científicos de varios países ya han sido capaces de alterar, de manera dirigida, la secuencia genética de distintos organismos, algo que puede derivar en numerosas aplicaciones. Por ejemplo, CRISPR facilita el desarrollo de modelos de enfermedades en células y animales de gran utilidad en ensayos preclínicos, y también la identificación y validación de dianas de fármacos. Por eso puede ser clave para luchar contra enfermedades graves como la fibrosis quística o el cáncer, que tienen su origen en mutaciones celulares indeseables. Asimismo, amplía las posibilidades de la terapia génica y, por tanto, del avance en la medicina personalizada para cada paciente según su código genético.

No obstante, CRISPR cuenta con varias limitaciones. En el tratamiento de enfermedades en seres humanos, Mora y van Wely subrayan que el propio cuerpo es un obstáculo, pues “actúa de barrera adicional contra la introducción de proteínas y ADN ajenos”. Hay además dificultades técnicas como la pérdida de eficacia de CRISPR cuando aumenta la distancia entre dos sitios diana, lo que sucede en el caso de los mamíferos debido a la longitud de sus genes.

Otro problema es que la manipulación prolongada de células en una incubadora puede “causar cambios genómicos imprevistos”, lo que conlleva el riesgo de desarrollar cáncer en las células trasplantadas. Así, “los debates sobre el alcance de las mutaciones secundarias durante la edición genética probablemente ocuparán a varias generaciones de investigadores”, apuntan.

Integrado en la colección de divulgación ¿Qué sabemos de?, el libro El ADN puede adquirirse en librerías y en las páginas web de Editorial CSIC y Los Libros de la Catarata. Con esta obra, la colección suma ya 107 títulos que acercan la actualidad científica y tecnológica a la sociedad.

Para solicitar entrevistas con la autora o más información, contactar con: divulga@csic.es 

Sobre los autores

Carmen Mora Gallardo es licenciada en Biotecnología y doctora en Biociencias Moleculares. Investigadora del Centro Nacional de Biotecnología del CSIC, su trabajo se ha centrado en el estudio de la proteína DIDO3. Colabora con la asociación Apadrina la Ciencia.

Karel H. M. van Wely es doctor en Ciencias Naturales y Matemáticas. Trabaja en el Centro Nacional de Biotecnología del CSIC, donde investiga la relación entre la división celular, la especialización de las células y el cáncer. Es autor de otros dos libros de esta colección: El cáncer y los cromosomas y Las células madre.

Fuente: https://www.csic.es/es/actualidad-del-csic/para-que-sirven-las-tecnicas-de-manipulacion-genetica-cuales-son-sus-limites

Lo más duro de la ataxia es que te das cuenta de tu propio deterioro

ANTONIO NAVAJAS.
PRESIDENTE DE LA ASOCIACIÓN CORDOBESA DE ATAXIAS (ACODA)

La ataxia no tiene cura ni tratamiento, solo terapias que mejoran la calidad de vida y hacen que el simple hecho de vestirse no sea imposible. Hablamos con el presidente de Acoda sobre la entidad y su futuro.

La Asociación Cordobesa de Ataxias busca la supervivencia. Los escasos proyectos de ayudas económicas y el bajo número de afectados dificultan el mantenimiento de la entidad. Su misión es mejorar la calidad de vida de las personas que padecen Ataxia, una enfermedad del sistema nervioso que deteriora la coordinación de los movimientos musculares. No tiene cura ni tratamiento efectivo pero la labor de esta entidad es muy importante, nos cuenta su presidente, Antonio Navajas.

—Acoda cumple 18 años, ¿cuál es la misión de esta entidad?

—Como asociación buscamos mejorar la calidad de vida de nuestros afectados. No tenemos fuerza suficiente para apoyar la investigación, que sería lo más importante para encontrar un tratamiento para la ataxia, pero sí luchamos por conseguir proyectos que nos den fondos para financiar terapias.

— ¿Cómo afecta la ataxia al día a día del enfermo?

—La ataxia es un signo de diversos trastornos neurológicos que afecta al habla, a la deglución, al equilibrio, se presentan dificultades para andar, problemas cardíacos, de audición... Lo más duro es que te das cuenta de tu propio deterioro. Es una sintomatología que afecta corporalmente pero a nivel cognitivo estás bien y además el enfermo sabe que no tiene cura.

— ¿Se conoce una causa o hay un perfil para la ataxia?

—No, además hay más de 200 tipos diferentes de ataxia. Pueden ser hereditarias o no, y no encuentran de momento el gen que las causa. Tampoco hay un perfil concreto, no depende de género ni edad. Hay personas, como mi hija, a las que les empiezan los síntomas desde la infancia y otras que empiezan a manifestarlo en la madurez. No hay apenas certezas.

— ¿Qué tratamientos o terapias ayudan a estas personas?

—Desde logopedia hasta fisioterapia y por supuesto psicología tanto para el afectado como para sus familiares. Esas son unas necesidades constantes. Y ahora por ejemplo se imparte terapia ocupacional como novedad, que enseña una serie de técnicas para adecuar actos de la vida cotidiana a personas con las dificultades de coordinación. Aprenden a vestirse, a lavarse los dientes, a coger los cubiertos... Las funciones básicas de una persona para que pueda ganar autonomía. Esto es fundamental porque sube la autoestima de una persona que se ve dependiente.

—La asociación cumple 18 años en Córdoba, ¿en qué medida se conoce la enfermedad en la provincia?

—Es muy poco conocida. Tenemos algo más de 50 socios y de estos, unos 32 afectados. Es un número muy bajo. Esto nos afecta negativamente a la hora de optar a proyectos y ayudas porque la incidencia es muy baja y para participar en algunas convocatorias lo primero que miran es el impacto que va a tener el dinero y cuanto mayor sea el número de personas a las que llega, más posibilidades hay de conseguirlo.

—¿Qué necesidades tiene Acoda como asociación?

—Recursos económicos, como cualquier entidad, pero en nuestro caso siempre estamos al límite. También tenemos el hándicap de que tenemos socios repartidos por toda la provincia, lo que dificulta la realización de terapias. Cada año es un reto conseguir financiación pero nos esforzamos porque aunque solo ayudemos a una persona, merece la pena.

Fuente: https://sevilla.abc.es/andalucia/cordoba/cordobaessolidaria/entrevistas/acoda-ataxia-antonio-navajas/

Farmacogenética para individualizar los tratamientos

Cristina Avendaño Solá,
presidenta de la Sociedad Española de Farmacología Clínica

“La farmacogenética tiene como objetivo conseguir una medicina individualizada, es decir, administrar el fármaco más eficaz para cada paciente concreto, con el menor riesgo de efectos adversos y desde el primer momento; de ahí se deriva que tenga una aplicación clínica directa”, explicaba Cristina Avendaño Solá, presidenta de la Sociedad Española de Farmacología Clínica (SEFC), con motivo de las III Jornadas Científicas de la SEFC, celebradas el 2 de octubre en el Hospital Universitario La Paz de Madrid.

La Farmacología Clínica es la especialidad médica que se ocupa de la evaluación de los efectos de los medicamentos en las personas y de promover su correcta utilización, tanto a nivel colectivo en la población general y subgrupos específicos, como en pacientes concretos. Esta especialidad, que tiene entre sus objetivos la personalización de los tratamientos farmacológicos, está contribuyendo de manera relevante a la implementación de la Farmacogenética en nuestro país.

La personalización de los tratamientos

La farmacogenética presenta grandes perspectivas en la predicción de la respuesta, sobre todo en relación con la eficacia, la seguridad, el ajuste de dosis de fármacos y el beneficio que supone a la comunidad sanitaria. Sin embargo, “su utilidad clínica depende de que el resultado sirva realmente para modificar la selección del fármaco o su pauta y que ello redunde en una mejora de la eficacia y seguridad del tratamiento en el paciente concreto. Para ello hace falta integrar el resultado farmacogenético con todos los factores farmacológicos y clínicos que intervienen en la individualización de un tratamiento”, resaltaba Avendaño. “La farmacogenética se está incorporando lentamente en la práctica clínica y ya se utiliza para ajustar la dosis o predecir la respuesta a algunos fármacos, pero es necesario seguir evaluando su aportación para mejorar los resultados de salud alcanzados y la eficiencia de su implementación”, añadía.

Programas para el futuro de la farmacogenética en nuestro país

Ángel Carracedo, de la Fundación Pública Gallega de Medicina Genómica (SERGAS), detalló en estas jornadas la situación actual del Plan Nacional de Medicina Personalizada y, por su parte, el Adrián Llerena, del Instituto de Investigación Biosanitaria de Extremadura, presentó el Proyecto de Implementación Clínica Medicina Personalizada en Servicios de Salud en Extremadura (Plan MEDEA).

Fuente: https://www.pharmatech.es/noticias/20191007/farmacogenetica-individualizar-tratamientos#.XZzFRUYzbnY