Las moléculas sintéticas dirigidas a la mutación genética característica en la ataxia de Friedreich (AF) lograron restaurar los niveles de proteína frataxina a niveles normales en células tomadas de pacientes, según un estudio.
AF está causada por una mutación en el gen FXN , lo que resulta en niveles reducidos de frataxina, una proteína importante para el correcto funcionamiento de las mitocondrias, que proporcionan energía a las células.
Específicamente, el gen FXN en pacientes FA contiene una expansión de una repetición de trinucleótidos GAA. Los nucleótidos, que son los componentes básicos de los genes, incluyen adenina (A), citosina (C), guanina (G) y timina (T).
Estudios previos han sugerido que la repetición de GAA expandida conduce a la formación de complejos que dañan la expresión del gen FXN , o la producción de proteínas, y niveles de proteína más bajos.
Los científicos plantean la hipótesis de que concentrarse en la expansión repetida de GAA puede evitar la formación de complejos y aumentar la producción de frataxina.
En un trabajo anterior que utilizaba células derivadas de pacientes, descubrieron que dos tipos de moléculas sintéticas, conocidas como ARN dúplex anti-GAA y oligonucleótidos antisentido (ASO), aumentaban los niveles de proteína de frataxina.
En este estudio, " Activando la expresión de frataxina por ARNip monocatenario dirigido a la expansión de repetición GAA ", que apareció en la revista Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters , exploraron dos tipos adicionales de compuestos por su potencial para aumentar la producción de proteínas.
Uno es ASOs con alteraciones químicas llamadas engarces de butano y 2-F-ANA para permitir una conformación más flexible, mientras que el otro es ARN monocatenario silenciador (ss-siRNAs), que son moléculas de ARN modificadas para inhibir o silenciar la expresión génica Estos ARN han mostrado resultados positivos en modelos de células de enfermedad humanas y de ratón.
Los resultados mostraron que los ASO modificados tenían baja potencia, lo que sugiere que una conformación más flexible afecta la actividad.
Pero ss-siRNAs mostraron alta potencia. Estas moléculas se analizaron luego en células derivadas de pacientes FA, así como en células que no eran mutantes o tenían una copia del gen FXN mutante y una normal (heterocigótica), para explorar si los ss-siRNAs son capaces de aumentar la expresión génica.
Los datos revelaron que el ARN mensajero, que contiene la información para producir frataxina, y los niveles de proteína fueron más bajos en las células derivadas de los pacientes, dos o tres veces más altas en las células no mutantes e intermedias en las células heterocigóticas.
Los investigadores luego encontraron que los ss-siRNAs podían aumentar la expresión de FXN a niveles normales en las células derivadas de pacientes, pero no aumentaban los niveles de proteína de mRNA y frataxina en líneas celulares que no eran de FA.
Estos hallazgos indican que los ss-siRNAs no inducen la producción de frataxina más allá de los niveles normales en las células sanas, pero sí restauran los niveles de proteína en las células de los pacientes FA. Debido a que estudios previos mostraron que hacer que la frataxina en exceso en modelos celulares pueda causar estrés oxidativo y muerte celular, la regulación cuidadosa de la expresión génica con ss-siRNAs puede ser importante, anotaron los investigadores.
Según el estudio, "ss-siRNAs proporciona una opción adicional para el desarrollo de terapias de ácido nucleico para tratar [FA]".
FUENTE: https://friedreichsataxianews.com/2018/07/26/synthetic-molecules-normalize-frataxin-levels-fa-patient-cells-study/?utm_medium=desktop-push-notification&utm_source=Notifications&utm_campaign=OneSignal
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